EVOLUCIÓN DE LAS LESIONES BENIGNAS PRE NEOPLÁSICAS DE CERVIX
1. DENINSON ARMANDO QUINTERO JAIMES, 2. JAIME BARRIOS NASSI
1. Residente segundo año de Ginecología y Obstetricia , Universidad del Sinú - Cartagena.
2. Docente Post grado - Universidad del Sinú - Ginecologo Obstetra de la Universidad de Cartagena - Epidemiologo de la Universidad Corpas - Bogotá
Resumen
Las células glandulares atípicas se originan en endocervix y endometrio, pero pueden migrar a ovario y trompas de falopio dónde pueden producir cancer, la frecuencia es mínima en las citologías cervicales pero aumentan los diagnósticos de adenocarciomas cervicales, avances históricos se han dado tanto la recolección de muestras de citologías como en la clasificación.
Glosario
Células glandulares atípicas (ACG)
Adenocarcinomas cervicales (AC)
Carcinoma escamoso (SC)
Adenocarcinoma in situ (AIS)
Citología en base líquida (LBC)
Adenocarcinoma (ADCA)
Bloques celulares (CB)
INTRODUCCION
Casi todas las células glandulares atípicas (ACG), se originan en el endocérvix o el endometrio, pero ocasionalmente, una evaluación adicional resulta en un diagnóstico de enfermedad en otro sitio. El ovario / trompa de Falopio son los más comunes de los sitios extrauterinos y se ha informado en 0.1 a 0.6 por ciento de mujeres con AGC. (2)
Se encuentran anormalidades glandulares en <1 por ciento de las muestras de citología cervical, más comúnmente en mujeres de edades ≥40 años (por ejemplo, 1.1 a 2.4 / 1000 a las edades de 40 a 69 versus 0 a 0.8 / 1000 en mujeres más jóvenes. Por el contrario, los hallazgos citológicos escamosos anormales (células escamosas atípicas o una lesión intraepitelial escamosa) son más comunes y más comunes en mujeres de 15 a 29 años. (2)
El aumento relativo y absoluto de los adenocarcinomas cervicales (AC) ha llamado la atención de las lesiones glandulares del cuello uterino tanto por los citólogos como por los biólogos moleculares. Aunque los criterios citológicos para el diagnóstico de estas lesiones se han refinado en gran medida a través de la evolución del Sistema Bethesda para informar frotis cervicales, aún existen algunos desafíos con respecto al reconocimiento preciso de los cambios de células glandulares en frotis cervicales y pruebas moleculares para ayudar a su detección. (1)
EPIDEMIOLOGÍA
Hay evidencia de que la incidencia de AC ha aumentado, particularmente entre las mujeres más jóvenes. Los determinantes de estas tendencias, sin embargo, siguen siendo en gran medida desconocidos. Se ha revisado la epidemiología del AC utilizando datos descriptivos del registro de cáncer y series clínicas y dos fuentes principales de datos analíticos: estudios clínicos que comparan el AC y el carcinoma escamoso (SC) y casos control de casos de cohortes.
Tanto en los Estados Unidos como en el norte de Europa hay evidencia de la creciente frecuencia de AC en términos absolutos y relativos en comparación con SC. Estas tendencias generalmente se restringen a las mujeres más jóvenes: la incidencia de AC menor de 35 años aproximadamente se duplicó desde principios de los años setenta hasta principios de los ochenta.
Los datos disponibles, aunque escasos, muestran consistentemente que la frecuencia de AC aumenta con el número de parejas sexuales y con la disminución de la edad en la primera relación sexual, lo que sugiere un papel potencial para los factores de transmisión sexual (viral).
En series clínicas, la nuliparidad se informó con mayor frecuencia en los casos de AC que en SC, pero se encontró una asociación inconsistente en tres estudios epidemiológicos formales.
La asociación con el sobrepeso también sugiere similitudes con la epidemiología del cáncer de endometrio, mientras que una posible relación con la hipertensión y la diabetes se basa únicamente en series clínicas y, por tanto, es más difícil de interpretar.
Por lo tanto, el AC parece compartir características epidemiológicas tanto con el cáncer escamoso de cuello uterino como con el adenocarcinoma de endometrio, aunque las incertidumbres en la clasificación y el registro dejan varias preguntas sin respuesta.(3)
Estudios de Suecia, Estados Unidos y Australia informaron que la incidencia de AC que representa entre el 10% y el 15% de todos los cánceres cervicales, ha aumentado constantemente en mujeres jóvenes, aun cuando la incidencia general de cáncer cervical ha disminuido. La causa del aumento no está claro, pero es preocupante porque los estudios han demostrado un peor pronóstico para pacientes con adenocarcinoma cervical que para aquellos con carcinoma de células escamosas. (5, 6,7)
En el momento del diagnóstico, los adenocarcinomas tienden a ser más grandes y muestran una propensión a metástasis linfáticas y hematógenas tempranas.
EVOLUCIÓN DEL PAPANICOLAU Y LA COLPOSCOPIA
En 1914 el doctor George Nicolas Papanicolaou (1883- 1962) ingresó al departamento de anatomía del Colegio Médico de la Universidad Weill Cornell, en Nueva York, para analizar el ciclo menstrual en cobayos mediante análisis citológico. Publicó su primer artículo en 1915.
En 1920 comenzó los estudios citológicos en humanos y fue su esposa su primer sujeto de experimentación a largo plazo; posteriormente, se enfocó en estudios fisiológicos del ovario y del útero mediante estudios citológicos y publicó en 1925 su estudio sobre el diagnóstico del embarazo temprano mediante citología vaginal, en el que describió las células naviculares. Eestudió citologías de pacientes con cáncer ( 1928), desafortunadamente, este trabajo no fue bien recibido por la comunidad científica de la época. De manera simultánea, en 1927 el doctor Aurel Babes (1886-1962) presentó en 1928, en Bucarest su trabajo sobre el diagnóstico de cáncer del cuello uterino mediante frotis. A pesar del poco impacto que hasta entonces tuvieron los trabajos de George Papanicolaou, él continuó trabajando y en 1940, en colaboración con Herbert Traut, publicó en el American Journal Of Obstetrics and Gynecology la identificación de células cancerosas del cérvix uterino y del endometrio en citologías vaginales con sospecha de cáncer. Posteriormente publicó, en 1943, la monografía Diagnosis of uterine cancer by vaginal smear.
Su trabajo comenzó a cobrar relevancia en la comunidad ginecológica y numerosos estudios confirmaron la utilidad de la prueba y en algunos hospitales se comenzó a utilizar para la detección de cáncer cervical; entonces se le llamó “Papanicolaou”, como se le conoce hasta de hoy. Otro mérito de George Papanicolaou fue la sistematización de la técnica diagnóstica desde la toma de muestra, fijación, tinción y nomenclatura, lo cual es considerado el inicio de la citología clínica moderna. En 1946 se estableció la Sociedad Americana del Cáncer, la cual impulsó la educación sobre la prueba de Papanicolaou y en el mismo año se publicó el artículo “Diagnostic Value of Exfoliative Cells from Cancerous Tissues”.En 1947 se estableció el primer curso de citología y en 1948 se llevó a cabo la primera Conferencia Nacional de Citología en Boston. A George Papanicolaou se le considera el padre de la citología exfoliativa, ya que su técnica no fue aplicada exclusivamente a la detección de cáncer cervicouterino, sino también en la detección de cáncer de vagina, endometrio, trompas de Falopio, así como en fluidos como orina, esputo, líquido pleural, peritoneal, etcétera. Esto se vio reflejado en su clásico libro The Atlas of Exfoliative Cytology, publicado en 1954. (8)
Hans Peter Hinselmann (1884-1959), de la Universidad de Bonn publicó en 1930 un capítulo sobre la etiología, los síntomas y el diagnóstico del cáncer uterino, en la tercera edición del libro Handbook and Gynecology; sin embargo, no quedó satisfecho con los métodos de palpación e inspección visual para realizar el diagnóstico del cáncer cervical y deseaba poder analizar imágenes ampliadas del cérvix con una visión binocular y tridimensional. Esto lo llevó a la construcción del colposcopio, el cual usó por primera vez en diciembre de 1924; el desarrollo y la utilidad del colposcopio como tal lo publicó al año siguiente. Sus esfuerzos continuaron para mejorar las imágenes obtenidas; se propuso eliminar el moco cervical para obtener un mejor campo visual, por lo que experimentó con varios agentes químicos, hasta que describió el efecto del ácido acético sobre áreas anormales del cuello uterino debido al efecto sobre las proteínas celulares, a lo que llamó “prueba del ácido acético”, en 1933 publicó “ Introduction to colposcopy,”, describiendo patrones vasculares y el cáncer cervical temprano llamado carcinoma superficial o carcinoma intraepitelial, denominado posteriormente, carcinoma in situ. Todas sus observaciones fueron documentadas de manera rigurosa; sin embargo, la falta de correlación entre las imágenes colposcópicas y las histológicas causó confusión, lo cual fue una de las causas de la poca aceptación de la colposcopia en ese tiempo. (8)
En 1935 Hinselmann describió que la transición de una lesión preinvasiva a una invasiva era de aproximadamente 10 a 15 años. Si bien las aportaciones de Hinselmann fueron fundamentales para el desarrollo de métodos diagnósticos, también es recordado por su participación funesta en los campos de concentración de Auschwitz.
Walter Schiller (1887-1960) desarrolló en 1928 la prueba de lugol, posteriormente conocida como prueba de Schiller, la cual incluyó desde 1933 como parte del examen cervical y fue incorporada también por Hinselmann. Además, Schiller mejoró la técnica de raspado con ayuda de curetas afiladas para obtener muestras a partir de áreas sospechosas colposcópicamente, permitiendo el análisis histológico. (7)
En 1931 la colposcopia fue introducida a Estados Unidos de Norteamérica por el ginecólogo Frederick V. Emmert, de la Escuela de Medicina de la Universidad de San Luis, quien describió los patrones colposcópicos asociados al cáncer cervical en etapas tempranas. Sin embargo, no fue bien recibido.
La colposcopia como tal comenzó a ser aceptada en Estados Unidos, cuando el alemán Karl August Bolten (1912-1972) llegó a ese país como estudiante en 1953 y desarrolló una escuela de colposcopia en el Colegio Médico Jefferson en Filadelfia, y posteriormente (1954) en La Escuela de Medicina de la Universidad de Louisiana, Nueva Orleans, en donde entrenó a un grupo de ginecólogos para el desarrollo de la colposcopia en Estados Unidos. Publicó el primer Atlas Americano de Colposcopia en 1959 y un libro de texto en 1960.
SISTEMA BETHESDA
El sistema de Bethesda (TBS, por sus siglas en inglés) fue desarrollado por el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute o NCI, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos para proporcionar información más detallada sobre los resultados de la prueba de Papanicolaou.
El resultado de informar la anormalidad de células glandulares en el frotis cervical varió de cambios reactivos a lesiones significativas subyacentes, que eran escamosas o de origen glandular. Para resaltar este problema se ha identificado, una categoría de "Células glandulares atípicas de significación desconocida (AGUS) fue creado en el TBS 1988.(9) El primero enfoque estandarizado para informar la citología cervico-vaginal en vista de la evidencia de que el citodiagnóstico de atipia de células glandulares se asociaron más frecuentemente con la detección de lesiones de alto grado en una biopsia posterior y no era realmente de significación indeterminada (a diferencia de las células escamosas atípicas, ASCUS).
Debido a esta problemática, y el problema que generaba no tener una clasificación precisa el término AGUS fue reemplazado por células glandulares atípicas (AGC) en TBS Revisión de 2001. Esta categoría incluía subcategorías según el riesgo de malignidad como “no especifica” (NOS) y lesiones que favorecen la detección de neoplasia (FN). (10).
La actualización más reciente de este sistema, TBS 2014, no realizó ningún cambio significativo en la clasificación de anomalías de células glandulares, excepto que el criterio de edad para informar las células endometriales de apariencia benigna en los frotis cervicovaginales se han incrementado de 40 años que estaba estipulado en el TBS 2001 a 45 años en 2014 .
RETOS DIAGNOSTICOS DE LAS CELULAS GLANDULARES ATIPICAS
La tasa de notificación de AGC en frotis cervicales varía entre 0.08 y 2.5%. Esta amplia variación puede ser atribuida a las inconsistencias en la aplicación de criterios diagnosticos, diferencias en la recolección de muestras y preparación de frotis (citología convencional Vs citología en base líquida), la escala de cribado (primario o derivado) y cribado de la población.
La identificación e interpretación de AGC ha sido un desafío diagnóstico para los citopatólogos debido a la falta de familiaridad con citomorfología de anormalidades glandulares y el frecuente solapamiento morfológico con lesiones escamosas.
Los criterios citológicos están mejor definidos para el diagnóstico de anormalidades glandulares de grado como el adenocarcinoma in situ (AIS) y ADCA en comparación con las categorías ACG-NOS y ACG-FN y esto está demostrado con los estudios de acuerdo interobservador BIRST1 y BIRST2 (12).
IMPACTO DE LOS DISPOSITIVOS DE MUESTREO EN LA CAPTACION DE LESIONES GLANDULARES
Anteriormente el principal problema inicial en el diagnóstico citológico de AGC fue el escaso componente de células glandulares en los frotis debido al uso de dispositivos de muestreo no diseñados o adecuados para tomar muestras endocervix. Las lesiones glandulares generalmente ocurren en la parte superior del cuello uterino o en las profundidades de las glándulas. Dando lugar a dificultades para obtener una muestra adecuada y representativa.
El cepillo endocervical y la escoba de microfibra han facilitado la recolección de una buena cantidad de células glándulares que antes habían sido difíciles con la espátula tradicional de Ayre. (13).
CITOLOGIA CONVENCIONAL VS CITOLOGIA EN BASE LIQUIDA
La citología en base líquida (LBC), fue introducida en el tamizaje cervical hace aproximadamente dos décadas, ha resultado en la reducción de muestras de citología cervical insatisfactorias. Los informes iniciales mostraron tasas más altas de detección de anormalidades glandulares en frotis de LBC. Esto se atribuyó a un mejor muestreo endocervical con transferencia celular en medio líquido y morfología mejorada principalmente debido a la mejor calidad de las manchas con un fondo limpio, mínimo superposición de células, menor oscurecimiento por sangre e inflamación y pérdida celular reducida. Sin embargo, algunos estudios posteriores no han corroborado este hallazgo. (14)
Un estudio quiso comparar la eficacia de los tipos de citología y si había diferencia alguna, se tomó una muestra convencional y una en base líquida de la misma mujer. Los resultados estaban sometido a verificación con colposcopia e histología de biopsias, lo que permitió el cálculo de la validez absoluta y relativa de la prueba para neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o peor. La citología en base líquida no es más sensible ni más específica para la detección de neoplasia intraepitelial cervical de alto grado en comparación con la prueba de Papanicolaou convencional (15).
Sin embargo tenemos que tener presente que este estudio de comparación de citológica no tuvo diferencia significativa con respecto a patología escamosa más no glandular, pero cabe la pena resaltar que gran parte de la patología glandular está asociada a patología escamosa.
Recientemente, ha habido interés en mejorar el diagnóstico citológico de AGC utilizando bloques celulares (CB) preparados a partir de muestras de LBC.
Un estudio prospectivo recolectó un total de 393 muestras con diagnóstico inicial de ASCUS o AGC. De ellos, 305 de ASCUS y 20 de AGC tenían muestras adecuadas. Compararon los resultados de los CB preparados a partir de ASCUS y AGC para determinar cuáles tenían frecuencias más altas de lesiones de mayor grado. En conclusión los bloques celulares prepararados con celulas de citologia en base liquida son evaluables y puede ser utiles como prueba complementaria inicial de ascus y agc. (16).
Sin embargo, debe mencionarse que los bloques celulares solo pueden prepararse a partir de muestras de LBC y es probable que incurran en costos adicionales para la preparación y el tiempo para la presentación de informes. Como LBC no está siendo practicada a gran escala en muchos países de ingresos bajos y bajos, la utilidad de los bloques celulares no puede evaluarse adecuadamente en estas regiones.
RESULTADO A LARGO PLAZO DE LOS DIAGNÓSTICOS DE AGC EN FROTIS CERVICALES
Un estudio de detección basado en la población de Taiwán mostró un riesgo 18 veces mayor de cáncer de cuello uterino, 6 veces mayor de cáncer endometrial y 2 veces mayor de cáncer de ovario en mujeres con un diagnóstico citológico de AGC y un promedio seguimiento de 6 años (19).
Otro estudio de cohorte histórico más reciente en Suecia, histórico porque analizo a más de 3 millones de mujeres que vivían en Suecia en cualquier momento entre 1980 y 2011 y que tenían algún registro de pruebas citológicas cervicales entre los 23 y los 59 años.
Los resultados anormales en células glandulares atípicas (AGC) fueron 14625, lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) en 65633, y lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL) en 244168.
Wang et al, informaron que el riesgo de detección de ADCA cervical fue mayor después de un diagnóstico citológico de AGC y se mantuvo en un alto nivel incluso hasta 15 años, especialmente para las mujeres en el grupo de edad de 30 a 39 años en el momento del diagnóstico de AGC.
Estos hallazgos requieren una evaluación histológica inmediata y una estrecha vigilancia de las mujeres con citodiagnóstico de AGC durante un largo período de tiempo. período y no dejar que se pierdan en el seguimiento.(20)
PAPEL DE LAS PRUEBAS DE ADN DEL VPH, IMPACTO DE LA VACUNACIÓN CONTRA EL VPH Y LESIONES GLANDULARES NEGATIVAS PARA EL VPH
Un gran estudio de seguimiento de 1857 casos de AGC con pruebas de VPH e evaluación histológica mostró la mayor positividad al VPH en el grupo de AGC con lesiones escamosas concomitantes y menor en casos con atípico células endometriales.
Se observó una diferencia significativa en la tasa de detección de lesiones clínicamente significativas en el grupo AGC positivo para VPH en comparación con los casos negativos para VPH con VPN de 99,2% *
La investigación ha establecido que la mayoría de las lesiones glandulares están asociadas con el VPH18 seguido por el VPH16 y 45. Por lo tanto, parece haber un papel de prueba de VPH reflejo en el futuro.
Aumento de la implementación y la adopción de la vacuna contra el VPH es probable la mejor medida preventiva para el cáncer de cuello uterino ya que conduce a una reducción significativa en los receptores cervicales asociados al VPH y los cánceres, como ya se observa en Australia, el primer país incluir la vacuna contra el VPH en su programa nacional (23).
La sociedad gineconcologica americana en su guía más reciente recomienda la incorporación de prueba de VPH ya que aumenta la sensibilidad de la detección de adenocarcinoma, se sugiere la conizacion para descartar un adenocarcinoma invasivo antes de tratamiento quirúrgico definitivo ( se prefiere muestreo endocervical encima del sitio de la escisión para evaluar la enfermedad residual, la histerectomía es el tratamiento de elección para toda paciente que completado sus deseos de fertilidad ( histerectomía radical modificada o simple es aceptable), deseos de fertilidad tratamiento conservador solo si márgenes negativos con seguimiento estricto(24)
RECOMENDACIONES DE LA SOCIEDAD AMERICANA DE
Y PATOLOGIA
(21)
CONCLUSIONES
Las mujeres con AGC se considera alto riesgo y esto justifica una evaluación intensiva en todas las edades, el uso cada vez mayor de LBC ha reducido significativamente la tasa de frotis insatisfactorio, pudiendo realizar pruebas complementarias como bloques celulares, la prueba conjunta del VPH ha demostrado ser útil para evaluar el riesgo, se debe indicar seguimiento a largo plazo con el fin de diagnosticar a tiempo cualquier recurrencia
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