Traducción del artículo por Jaime Barrios Nassi
Nota: se le comentó a los editores de la revista de la
Importancia de saber en que día de la sintomatología son los reportes de exámenes ya que ese dato no aparece en el estudio y me parece de suma importancia , estoy esperando la respuesta
Introducción
El brote de la nueva enfermedad del virus corona 2019 (COVID-19) comenzó en Wuhan, China, en diciembre de 2019. Desde entonces, se ha extendido rápidamente por todo el mundo. A partir del 16 de abril de 2020, la OMS informó un total de 1995983 casos de COVID-19 a nivel mundial, con una mortalidad promedio de 6.57%.
El espectro clínico de la neumonía por COVID-19 varía de casos leves a casos críticos. Los pacientes con enfermedad leve presentan síntomas de fiebre y tos, seguidos de producción de esputo y fatiga. La sepsis, la insuficiencia respiratoria, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la insuficiencia cardíaca y el shock séptico se observan comúnmente en pacientes críticos1.
Según el mayor informe actual del Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades con 72314 casos, 58574 pacientes (81%) se clasificaron como leves, 10124 (14%) se clasificaron como graves y 3616 (5%) considerado enfermedad crítica. La tasa promedio de letalidad fue de 2.3%, pero la mortalidad fue tan alta como 49% en pacientes con enfermedades críticas.2 Entre 201 pacientes en Wuhan, Wu et al3 informaron que los factores de riesgo asociados con el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda y la muerte incluyeron a los mayores edad, neutrofilia, disfunción orgánica, coagulopatía y niveles elevados de dímero D
La detección temprana de pacientes con probabilidad de desarrollar enfermedades críticas es de gran importancia y puede ayudar a brindar una atención adecuada y optimizar el uso de recursos limitados. Nuestro objetivo fue construir una puntuación de predicción de riesgo basada en una cohorte nacional de pacientes chinos con COVID-19 para ayudar a identificar a los pacientes en el momento del ingreso hospitalario que probablemente desarrollen una enfermedad crítica.
Métodos
Fuentes de datos y procesamiento
Este estudio fue aprobado por el comité de ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou; el consentimiento informado por escrito se renunció debido al uso de datos retrospectivos desidentificados. En nombre del Centro Nacional de Investigación Clínica para Enfermedades Respiratorias y en colaboración con la Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China, establecimos una cohorte retrospectiva para estudiar los casos de COVID-19 en toda China. Obtuvimos registros médicos de casos hospitalizados confirmados por laboratorio con COVID-19 reportados a la Comisión Nacional de Salud de China entre el 21 de noviembre de 2019 y el 31 de enero de 2020, como se describió anteriormente.4 La Comisión Nacional de Salud de China solicitó que todos los 1855 hospitales en China que fueron designados para atender a pacientes con COVID-19 que envían los registros clínicos de todos los casos de COVID-19 hospitalizados sin selección a la base de datos antes del 31 de enero de 2020. Para la cohorte de desarrollo, utilizamos datos de los 575 hospitales que aportaron datos clínicos por fecha límite.
Los diagnósticos de COVID-19 se confirmaron mediante secuenciación positiva de alto rendimiento o ensayo de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) para muestras de torunda nasal y faríngea. Un equipo de médicos respiratorios experimentados revisó, resumió y verificó los datos. Cada registro fue verificado independientemente por 2 médicos. Se incluyeron todos los pacientes con datos sobre el estado clínico en la hospitalización (hallazgos de laboratorio, síntomas y signos clínicos, gravedad y estado de alta).
Posibles variables predictivas
Las posibles variables predictivas incluyeron las siguientes características del paciente al ingreso al hospital: signos y síntomas clínicos, resultados de imágenes, hallazgos de laboratorio, variables demográficas e historial médico. Las variables demográficas recopiladas para el estudio incluyeron edad, sexo, tabaquismo, exposición a Wuhan (incluida la residencia de Wuhan, historial de viaje a Wuhan o contacto con personas de Wuhan), residencia en la provincia de Hubei y tiempo entre el inicio de los síntomas hasta el ingreso. La historia clínica incluyó número de comorbilidades, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, hepatitis B, cáncer, enfermedad renal crónica, enfermedad de inmunodeficiencia y embarazo. Los signos y síntomas clínicos incluyeron variables categóricas y continuas: primera temperatura corporal, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca, arritmia cardíaca, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, clasificación de síntomas, fiebre, congestión conjuntival, congestión nasal, dolor de cabeza, tos, expectoración, dolor de garganta , fatiga, hemoptisis, disnea, náuseas y vómitos, diarrea, artralgia y mialgia, rigor, bloqueo de garganta, agrandamiento amigdalar, ganglios linfáticos agrandados, erupción cutánea e inconsciencia. Los resultados de la imagen incluyeron anormalidad de la radiografía de tórax (CXR), la gravedad de la anormalidad de CXR, la anormalidad de la tomografía computarizada (TC) de tórax y la gravedad de la anormalidad de la TC. Los hallazgos de laboratorio incluyeron presión parcial de oxígeno arterial, saturación de oxígeno, recuento de glóbulos blancos, linfocitos y plaquetas, relación de neutrófilos a linfocitos y niveles de hemoglobina, proteína C reactiva, procalcitonina, lactato deshidrogenasa, aspartato transaminasa, bilirrubina directa, bilirrubina indirecta, bilirrubina total, creatina quinasa, creatinina, troponina I hipersensible, albúmina, sodio sérico, potasio sérico, cloro sérico, niveles de dímero D, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada.
Resultados
Definimos la gravedad de COVID-19 (grave frente a no grave) según las pautas de la American Thoracic Society para la neumonía adquirida en la comunidad, dada la amplia aceptación de esta guía.5 Definimos la enfermedad crítica de COVID-19 como un compuesto de admisión a cuidados intensivos unidad (UCI), ventilación invasiva o muerte. Adoptamos este punto final compuesto porque el ingreso a la UCI, la ventilación invasiva y la muerte son resultados graves de COVID-19 que se han adoptado en estudios anteriores para evaluar la gravedad de otras enfermedades infecciosas graves5,6.
Selección de variables y construcción de puntajes
Todos los 1590 pacientes hospitalizados con COVID-19 en la cohorte de desarrollo se incluyeron para selección variable y desarrollo de puntaje de riesgo. Como se describe en este documento, se ingresaron 72 variables en el proceso de selección. Se aplicó la regresión del operador de selección y contracción menos absoluta (LASSO) para minimizar la colinealidad potencial de las variables medidas desde el mismo paciente y el sobreajuste de las variables. Se consideró la imputación para las variables faltantes si los valores faltantes eran inferiores al 20%. Utilizamos la comparación predictiva de medias para imputar características numéricas, la regresión logística para imputar variables binarias y la regresión politómica bayesiana para imputar características de factores. Utilizamos la reducción de la retracción y la selección de la contracción menos absoluta penalizada con L1 para los análisis multivariables, aumentada con una validación cruzada de 10 veces para la validación interna. Este es un modelo de regresión logística que penaliza el tamaño absoluto de los coeficientes de un modelo de regresión basado en el valor de λ. Con penalizaciones mayores, las estimaciones de los factores más débiles se reducen a cero, de modo que solo los predictores más fuertes permanecen en el modelo. Las covariables más predictivas fueron seleccionadas por el mínimo (λ min). El software estadístico "glmnet" del paquete R (R Foundation) se utilizó para realizar la regresión LASSO. Posteriormente, las variables identificadas por el análisis de regresión LASSO se ingresaron en modelos de regresión logística y las que fueron consistentemente estadísticamente significativas se usaron para construir la puntuación de riesgo (COVID-GRAM), 7 que luego se usó para construir una calculadora de riesgo basada en la web (http: //118.126.104.170/). Los datos se analizaron entre el 20 de febrero de 2020 y el 17 de marzo de 2020.
Evaluación de precisión
La precisión de la puntuación de riesgo COVID se evaluó utilizando el área bajo la curva característica del receptor-operador (AUC). También utilizamos el AUC para comparar la precisión de COVID-GRAM con los modelos CURB-6, 8 que se han utilizado en la clasificación de la gravedad de la neumonía adquirida en la comunidad. Para la validación interna de las estimaciones de precisión y para reducir el sesgo de sobreajuste, utilizamos 200 muestras de arranque. El análisis estadístico se realizó con el software R (versión 3.6.2, R Foundation), y P <.05 se consideró estadísticamente significativo.
Validación de puntaje
Para validar la generalización de la puntuación de riesgo COVID, utilizamos datos de hospitales que no se incluyeron en la cohorte de desarrollo, incluidos 710 pacientes. Los datos para la cohorte de validación se agruparon a partir de 4 fuentes: (1) una cohorte multicéntrica de hospitales de 10 ciudades en la provincia de Hubei que no cumplió el plazo para la presentación de datos, pero que posteriormente presentó datos sobre casos admitidos antes del 31 de enero de 2020; (2) Hospital Daye (cerca de Wuhan); (3) El Primer Hospital Popular de Foshan (provincia de Guangdong) y el Hospital Popular de Nanhai de Foshan (provincia de Guangdong). Los últimos 3 hospitales informaron datos actualizados al 28 de febrero de 2020.
Las variables requeridas para calcular el puntaje de riesgo COVID de la cohorte de validación fueron recopiladas y verificadas por 2 médicos experimentados (C.Z.S. y C.A.L.) y el puntaje de riesgo se calculó como se describe aquí para la cohorte de desarrollo.
Resultados
Características de la cohorte de desarrollo
En la cohorte de desarrollo, recopilamos datos de 1590 pacientes de 575 hospitales en 31 regiones administrativas provinciales entre el 21 de noviembre de 2019 y el 31 de enero de 2020. Al ingreso hospitalario, 24 de 1590 pacientes (1,5%) se consideraron graves y el resto (1566 [98.5%]) se consideraron leves de acuerdo con las pautas de la American Thoracic Society.5 Un total de 131 pacientes eventualmente desarrollaron una enfermedad crítica (8.2%). La mortalidad general fue del 3,2% y 1334 pacientes (83,9%) tenían antecedentes de exposición a Wuhan.
En general, la edad media (DE) de los pacientes en la cohorte fue de 48,9 (15,7) años; 904 pacientes (57.3%) eran hombres y 399 (25.1%) tenían al menos 1 condición coexistente, incluyendo hipertensión (269 [16.9%]), diabetes (130 [8.2%]) y enfermedad cardiovascular (59 [3.7%]) como las 3 principales comorbilidades (Tabla 1). Fiebre (1351 [88.0%]), tos seca (1052 [70.2%]), fatiga (584 [42.8%]), tos productiva (513 [36.0%]) y dificultad para respirar (331 [23.7%]) Los síntomas más comunes. La mayoría de los pacientes (1130 [71.1%]) tenían hallazgos anormales de TC de tórax. Los resultados de laboratorio de la cohorte de desarrollo se presentan en la Tabla 2.
Selección de predictores
Setenta y dos variables medidas al ingreso hospitalario (Tabla 1 y Tabla 2) se incluyeron en la regresión LASSO. Después de la selección de regresión LASSO (Figura 1 en el Suplemento), 19 variables continuaron siendo predictores significativos de enfermedad crítica, incluyendo características clínicas y resultados de análisis de sangre, anormalidad CXR, edad, exposición a Wuhan, temperatura corporal primera y más alta, frecuencia respiratoria, presión arterial sistólica , hemoptisis, disnea, erupción cutánea, pérdida del conocimiento, número de comorbilidades, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer, niveles de saturación de oxígeno, neutrófilos, relación de neutrófilos a linfocitos, lactato deshidrogenasa, bilirrubina directa y niveles de creatinina.
La inclusión de estas 19 variables en un modelo de regresión logística dio como resultado 10 variables que fueron predictores independientes estadísticamente significativos de enfermedad crítica y se incluyeron en la puntuación de riesgo. Estas variables incluyeron anormalidad CXR (OR, 3.39; IC 95%, 2.14-5.38; P <.001), edad (OR, 1.03; IC 95%, 1.01-1.05; P = .002), hemoptisis (OR, 4.53; IC 95%, 1.36-15.15; P = .01), disnea (OR, 1.88; IC 95%, 1.18-3.01; P = .01), inconsciencia (OR, 4.71; IC 95%, 1.39-15.98; P = .01), número de comorbilidades (OR, 1.60; IC 95%, 1.27-2.00; P <.001), antecedentes de cáncer (OR, 4.07; IC 95%, 1.23-13.43; P = .02), neutrófilos a de linfocitos (OR, 1.06; IC 95%, 1.02-1.10; P = .003), lactato deshidrogenasa (OR, 1.002; IC 95%, 1.001-1.004, P <.001), y bilirrubina directa (OR, 1.15 ; IC 95%, 1.06-1.24; P = .001) (Tabla 3).
Construcción de la puntuación de riesgo y la calculadora basada en web
El puntaje de riesgo COVID se construyó con base en los coeficientes del modelo logístico. Utilizamos las siguientes fórmulas para el modelo logístico para calcular la probabilidad y los intervalos de confianza del 95% 9: probabilidad = exp (∑ β × X) / [1+ exp (∑ β × X)], límite inferior del 95% CI = exp [ ∑ Xn × βn− ∑ z × SE (β)] / {1 + exp [∑ Xn × βn- ∑ z × SE (β)]}, límite superior del 95% CI = exp [∑ Xn × βn + ∑ z × SE (β)] / {1 + exp [∑ Xn × βn + ∑ z × SE (β)]}.
Se desarrolló una calculadora en línea basada en COVID-GRAM para permitir a los médicos ingresar los valores de las 10 variables requeridas para la puntuación de riesgo con el cálculo automático de la probabilidad (con IC del 95%) de que un paciente hospitalizado con COVID-19 desarrolle una enfermedad crítica (http://118.126.104.170/) (Figura)
El rendimiento del puntaje de riesgo COVID
Mediante validación interna de bootstrap, el AUC medio basado en datos de la cohorte de desarrollo fue de 0,88 (IC del 95%, 0,85-0,91) (Figura 2 en el Suplemento). La puntuación de riesgo de AUC de COVID para pacientes en el epicentro de Hubei fue de 0,87 (IC del 95%, 0,83-0,91) y fuera de Hubei fue de 0,82 (IC del 95%, 0,73-0,90). El valor predictivo de COVID-GRAM fue mayor que el modelo CURB-6, que tenía un AUC de 0,75 (IC 95%, 0,70-0,80) para la predicción correcta del desarrollo de una enfermedad crítica (P <0,001).
Validación de COVID-GRAM
La cohorte de validación incluyó a 710 pacientes con una edad media (DE) de 48,2 (15,2) años, 382 (53,8%) eran hombres y 172 (24,2%) tenían al menos 1 afección coexistente. La enfermedad crítica finalmente se desarrolló en 87 (12.3%) de estos pacientes y 8 (1.1%) fallecieron. Las variables utilizadas en la puntuación de riesgo COVID para la cohorte de validación se muestran en la Tabla 4; eTable 1 en el Suplemento. La precisión de la puntuación de riesgo COVID en la cohorte de validación fue similar a la de la cohorte de desarrollo con un AUC en la cohorte de validación de 0,88 (IC del 95%, 0,84-0,93) (eFigures 3 y 4 y eTable 2 en el Suplemento).
Discusión
En este estudio, desarrollamos y validamos una puntuación de riesgo clínico y una calculadora de riesgo basada en la web para predecir el desarrollo de enfermedades críticas entre pacientes hospitalizados infectados con COVID-19. El rendimiento de este puntaje de riesgo fue satisfactorio con una precisión basada en AUC tanto en las cohortes de desarrollo como de validación de 0,88. Los médicos pueden usar la calculadora basada en la web para estimar el riesgo de un paciente hospitalizado de desarrollar una enfermedad crítica. Las 10 variables requeridas para el cálculo del riesgo de desarrollar enfermedades críticas generalmente están disponibles en el momento del ingreso al hospital, y la calculadora basada en la web es fácil de usar. Si el riesgo estimado del paciente para una enfermedad crítica es bajo, el médico puede optar por monitorear, mientras que las estimaciones de alto riesgo pueden respaldar un tratamiento agresivo o el ingreso a la UCI. Deliberadamente, no clasificamos el riesgo en grupos de bajo, moderado y alto riesgo, ya que creemos que los médicos están mejor informados al calcular la estimación del riesgo para cada paciente individual y al tomar decisiones basadas en condiciones locales o regionales. Por ejemplo, en áreas con buen acceso a la atención clínica y de apoyo, los resultados de los pacientes podrían optimizarse al decidir proporcionar una atención más agresiva a los pacientes de riesgo moderado. Por el contrario, en áreas con un alto volumen de casos y / o recursos limitados, la decisión podría ser proporcionar una atención menos agresiva a los pacientes de riesgo moderado para maximizar la disponibilidad de camas y ventiladores IUC.
La anormalidad de la radiografía de tórax, la edad, la hemoptisis, la disnea, la pérdida del conocimiento, el número de comorbilidades, el historial de cáncer, la relación de neutrófilos a linfocitos, la lactato deshidrogenasa y la bilirrubina directa se incluyeron en la puntuación de riesgo de COVID. Estudios anteriores han encontrado que varias de estas variables son factores de riesgo para enfermedades graves relacionadas con COVID-19. Wu et al3 encontraron que la edad avanzada y más comorbilidades se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar SDRA en pacientes infectados con COVID-19. Un estudio previo10 de nuestro grupo encontró que los pacientes con COVID-19 con cáncer tenían un mayor riesgo de eventos graves en comparación con los pacientes sin cáncer (39% frente a 18%). Zhou y sus colegas1 encontraron un recuento de linfocitos más bajo, una deshidrogenasa de lactato más alta y más anomalías en las imágenes en pacientes que murieron por la enfermedad de COVID-19.
Limitaciones
Las posibles limitaciones de este estudio incluyen un tamaño de muestra modesto para construir la puntuación de riesgo y una muestra relativamente pequeña para la validación. Los datos para el desarrollo y la validación de puntajes son enteramente de China, lo que podría limitar la posibilidad de generalización del puntaje de riesgo en otras áreas del mundo. Se deben completar estudios de validación adicionales de la puntuación de riesgo COVID de áreas fuera de China.
Conclusiones
En este estudio, desarrollamos un puntaje de riesgo y una calculadora basada en la web para estimar el riesgo de desarrollar enfermedades críticas entre pacientes con COVID-19 en base a 10 variables comúnmente medidas al ingreso en el hospital. Estimar el riesgo de enfermedad crítica podría ayudar a identificar a los pacientes que tienen o no probabilidades de desarrollar una enfermedad crítica, lo que respalda el tratamiento adecuado y optimiza el uso de los recursos médicos.
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