Mostrando entradas con la etiqueta Coronavirus. Mostrar todas las entradas
Mostrando entradas con la etiqueta Coronavirus. Mostrar todas las entradas

lunes, 22 de junio de 2020

características clínicas y las respuestas inmunes de individuos asintomáticos COVID

Resumen y traducción 
Por Jaime Barrios Nassi
MD Especialista Epidemiología y Ginecobstetricia 

Artículo: Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections
Quan-Xin Long, et al. Nature Medicine 
Received: 1 May 2020; Accepted: 4 June 2020;
Publicado online 18 junio 2020



Las características clínicas y las respuestas inmunes de individuos asintomáticos infectados con el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) no se han descrito bien.  

Estudiaron a 37 individuos asintomáticos en China que fueron diagnosticados con infecciones por SARS-CoV-2 confirmadas por RT-PCR pero sin síntomas clínicos relevantes en los 14 días anteriores y durante la hospitalización (Hospital Popular de Wanzhou). 

La mediana de la duración de la eliminación viral en el grupo asintomático fue de 19 días (rango intercuartílico (RIC), 15–26 días).  

El grupo asintomático tuvo una duración significativamente mayor de la eliminación del virus que el grupo sintomático con el que se comparó (log-rank P = 0.028).  

Los niveles de IgG específicos para SARS-CoV-2  en el grupo asintomático fueron significativamente más bajos (P = 0.005) en relación con el grupo sintomático en la fase aguda.  

Los individuos sintomáticos y asintomáticos el 80 % aproximadamente tuvo una reducción en los niveles de IgG y de anticuerpos neutralizantes, durante la fase de convalecencia temprana.

Cuarenta por ciento de los individuos asintomáticos se volvieron seronegativos y 12.9% del grupo sintomático se volvió negativo para IgG en la fase de convalecencia temprana.  

Los individuos asintomáticos exhibieron niveles más bajos de 18 citocinas pro y antiinflamatorias.  

Estos datos sugieren que los individuos asintomáticos tuvieron una respuesta inmune más débil a la infección por SARS-CoV-2. 

La bajada de los niveles de IgG y de anticuerpos neutralizantes en la fase de convalecencia temprana puede tener implicaciones para la estrategia de inmunidad (efecto borrego/ escudo) y en los estudios serológicos.

J. Barrios: Creo que es importante anotar que el estudio comenzó con 2088 individuos que eran contactos de pacientes Covid positivos y que se le hizo el RT-PCR nasofaringeo, de estos 178 fueron positivos (8.5%), y por el interés del CDC chino, se hospitalizaron para seguimiento de sintomatología y exámenes paraclínicos, de estos 178 individuos, 60 manifestaron ser asintomáticos(33.7%), fueron nuevamente revisados y solo 43 eran verdaderamente asintomáticos (24.1%), de estos 6 desarrollaron síntomas estando hospitalizados, lo que arroja la cifra de 37 pacientes asintomáticos hasta el final (20.7%). 

En el estudio se desconoce el resultado de los demás pacientes, y de los asintomáticos que se volvieron sintomáticos. 

De estos asintomáticos 52 % presentaron lesiones pulmonares (al día 5 de hospitalización), solo 16 pacientes de los 37 las imágenes pulmonares fueron normales. 

De los 37 individuos asintomáticos, tres tuvieron linfopenia (8.1%), uno trombocitopenia (2.7% ), seis elevación de la Alanino aminotranferasa (16.2%), y once la proteína C reactiva (30%). A pesar de estos resultados evolucionaron hasta la convalecencia. 

Se intuye que basado en este estudio que se esperaría que los pacientes no tuvieran carga viral hasta casi 2 meses después del resultado de la primera prueba positiva, y que en un porcentaje de pacientes la immunoglobulinas específicas para este virus van disminuyendo desde la convalecencia temprana, lo que podría indicar que algunos o desarrollan inmunidad para esta pandemia.











domingo, 7 de junio de 2020

Protección Covid Metanalisis

Traducción y resumen 
Por Jaime Barrios Nassi
MD Especialista en Ginecología y obstetricia
Especialista en Epidemiología 
Especialista en Gerencia de salud 


Una Revisión sistemática y Metanálisis de Distanciamiento físico, mascarillas y protección ocular para prevenir transmisión Covid 2


Physical distancing, face masks, and eye protection to
prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis

Derek K Chu, Elie A Akl, Stephanie Duda, Karla Solo, Sally Yaacoub, Holger J Schünemann, on behalf of the COVID-19 Systematic Urgent Review Group Effort (SURGE) study autho

June 1, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31142-9
See Online/Comment https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31183-1
Department of Health Research Methods, Evidence and Impact and Department of Medicine 
ON, Canada;
The Research Institute of St Joe’s Hamilton, Hamilton, ON, Canada (D K Chu); Department of Internal Medicine (Prof E A Akl), and Clinical Research Institute , American University of Beirut, Beirut, Lebanon; and
Michael G DeGroote Cochrane Canada and 
GRADE Centres, Hamilton, ON, Canada
Cochrane Canada and McMaster GRADE Centres, McMaster University, Hamilton, ON L8N 3Z5, Canada


Se revisaron 172 estudios (44 estudios comparativos; n = 25 697 pacientes) en COVID-19, SARS y MERS 






proporcionan la mejor evidencia disponible de que las políticas actuales de:
  • distancia física de al menos 1 m están asociadas con una gran reducción en infección, 
  • distancias de 2 m podrían ser más efectivas. 

Estos datos también sugieren que el 
  • uso de máscaras faciales protege a las personas (tanto los trabajadores de la salud como el público en general) contra la infección por estos coronavirus, y
  • la protección ocular podría conferir un beneficio adicional. 

Sin embargo, ninguna de estas intervenciones proporcionó protección completa contra la infección, y su papel óptimo podría necesitar evaluación de riesgos y varias consideraciones contextuales. 


No se identificaron ensayos aleatorios para estas intervenciones en COVID-19, SARS o MERS.
Las revisiones anteriores son limitadas porque no han proporcionado ninguna evidencia de COVID-19 o no han usado evidencia directa de otros betacoronavirus epidémicos emergentes relacionados (p. Ej., SARS y MERS) para informar los efectos de las intervenciones para reducir la pandemia actual de COVID-19 .13,19,31,78 


Los datos previos de los ensayos aleatorios son principalmente para virus respiratorios comunes como la influenza estacional, con una revisión sistemática que concluye la baja certeza de la evidencia para extrapolar estos hallazgos a COVID-19.13 Además, las síntesis previas de los ensayos controlados aleatorios disponibles no han tenido en cuenta los efectos del clúster en los análisis, lo que ha conducido
imprecisión en las estimaciones del efecto del tratamiento. 

las comparaciones entre estudios y dentro del estudio, notamos
  •  un efecto mayor de los respiradores N95 o similares en comparación con otras máscaras. 

Este hallazgo es inconsistente con las conclusiones de una revisión de cuatro ensayos aleatorios, 13 en los que se sugirió una baja certeza de evidencia para un efecto no mayor. Sin embargo, en esa revisión, los IC fueron amplios, por lo que no se pudo excluir un efecto protector significativo. 


Armonizamos estos hallazgos con enfoques bayesianos, utilizando datos indirectos de ensayos aleatorios para informar estimaciones posteriores. A pesar de este paso, nuestros hallazgos continuaron apoyando las ideas no solo de que las máscaras en general están asociadas con una gran reducción en el riesgo de infección por SARS-CoV-2, SARS-CoV y MERS-CoV, sino también que 
  • N95 o respiradores similares podrían estar asociado con un mayor grado de protección contra la infección viral que las máscaras médicas desechables o las máscaras de algodón reutilizables de múltiples capas (12–16 capas). 

Sin embargo, en vista de las limitaciones de estos datos, no calificamos la certeza del efecto como alta.21 

Nuestros hallazgos concuerdan con los de un ensayo aleatorio grupal que muestra un beneficio potencial del uso continuo del respirador N95 sobre las máscaras médicas contra infecciones virales estacionales. 79 

Se necesita con urgencia más investigación de alta calidad, que incluya ensayos aleatorios de la distancia física óptima y la efectividad de diferentes tipos de máscaras en la población general y para la protección de los trabajadores de la salud. 

Se registraron dos ensayos para informar mejor el uso óptimo de las mascarillas para COVID-19 (NCT04296643 [n = 576] y NCT04337541 [n = 6000]). Hasta que tales datos estén disponibles, nuestros hallazgos representan las mejores estimaciones actuales para informar el uso de mascarillas para reducir la infección por COVID-19. 

Reconocemos que existen fuertes, quizás opuestos, sentimientos sobre la formulación de políticas durante los brotes. En un punto de vista, el informe de la Comisión del SARS de 2007 declaró:

"... reconocen, como un aspecto de la seguridad de los trabajadores de salud, el principio de precaución de que una acción razonable para reducir el riesgo, como el uso de un respirador N95 ajustado, no necesita esperar certeza científica" .80

"... si no aprendemos del SARS y no hacemos que el gobierno arregle los problemas que quedan, pagaremos un precio terrible en la próxima pandemia" .81

Un punto de vista contrario es que la incertidumbre científica y las consideraciones contextuales requieren un enfoque más matizado. Si bien es un desafío, los responsables políticos deben considerar cuidadosamente estos dos puntos de vista junto con nuestros hallazgos.

Encontramos evidencia de certeza moderada de que las políticas actuales de al menos 1 m de distancia física están asociados con una gran reducción de la infección, y que distancias de 2 m son más efectivas, como se implementa en algunos países. 

También proporcionamos estimaciones para 3 m. El principal beneficio de las medidas de distanciamiento físico es prevenir la transmisión hacia adelante y, por lo tanto, reducir los resultados adversos de la infección por SARS-CoV-2. Por lo tanto, los resultados de nuestra revisión actual respaldan la implementación de una política de distanciamiento físico de al menos 1 m, de ser posible, de 2 m o  más. 

Nuestros hallazgos también proporcionan estimaciones sólidas para informar los modelos y el seguimiento de contactos utilizados para planificar y elaborar estrategias para los esfuerzos de respuesta ante una pandemia en múltiples niveles.

El uso de máscaras faciales protegía tanto a los trabajadores de la salud como a las personas de la comunidad expuestas a la infección, y los análisis frecuentistas y bayesianos prestaban apoyo para el uso de mascarillas, independientemente del entorno. Nuestros análisis no ajustados podrían, a primera vista, sugerir que el uso de máscaras faciales en el entorno comunitario sea menos efectivo que en el entorno de la atención médica, pero después de tener en cuenta el uso diferencial del respirador N95 entre los entornos de atención médica y no médica, no detectamos diferencias notables en la efectividad de uso de mascarilla. La credibilidad de la modificación del efecto en todos los entornos era, por lo tanto, baja. Usar mascarillas también era aceptable y factible. 

Los formuladores de políticas a todos los niveles deben, por lo tanto, esforzarse por abordar las implicaciones de equidad para los grupos con acceso limitado actualmente a máscaras faciales y protección para los ojos. 

Una de las preocupaciones es que el uso de mascarillas en masa podría desviar los suministros de las personas con mayor riesgo de infección.10 A los trabajadores de la salud se les pide cada vez más que racionen y reutilicen el EPP, 82,83 lo que lleva a pedidos de reutilización dirigida por el gobierno de la capacidad de fabricación para superar la escasez de máscaras84 y encontrar soluciones para el uso de máscaras por parte del público en general.84 A este respecto, algunas de las máscaras estudiadas en nuestra revisión eran máscaras reutilizables de algodón o gasa de 12-16 capas.51,54,61,75 

Por el momento, Aunque existe un consenso de que el SARS-CoV-2 se propaga principalmente a través de grandes gotas y contacto, el debate continúa sobre el papel del aerosol, 2–8,85,86, pero nuestro metanálisis proporciona evidencia (aunque de baja certeza) de que los respiradores podrían tener Un efecto protector más fuerte que las mascarillas quirúrgicas. 

La plausibilidad biológica estaría respaldada por los datos del SARS-CoV-25-8 en aerosol y los datos preclínicos que muestran la detección de ARN del coronavirus estacional en aerosoles finos durante la respiración, 87 aunque, la detección de ARN no necesariamente implica replicación y virus competente para la infección. 

Sin embargo, nuestros hallazgos sugieren que es posible que incluso en ausencia de aerosolización, los respiradores podrían ser simplemente más efectivos que las máscaras para prevenir la infección. 

En la actualidad, no hay datos para respaldar virus viables en el aire fuera de los procedimientos de generación de aerosoles de los estudios hospitalarios disponibles. 

Otros factores, como los eventos de superdifusión, el subtipo de la configuración de la atención médica (p. Ej., Sala de emergencias, unidad de cuidados intensivos, salas médicas, centro de diálisis), si se realizan procedimientos de aerosolización, y factores ambientales como la ventilación, podrían todos afectar el grado de protección que brindan las estrategias de protección personal, pero no identificamos datos sólidos para informar estos aspectos.


Los puntos fuertes de nuestra revisión incluyen el cumplimiento de los métodos de revisión sistemática completa, que incluyeron la detección dual de títulos y resúmenes respaldados por la inteligencia artificial, la evaluación de texto completo, la evaluación del riesgo de sesgo y ninguna limitación por idioma. Se incluyeron pacientes infectados con SARS-CoV-2, SARS-CoV o MERS-CoV y se buscaron datos relevantes hasta el 3 de mayo de 2020. Seguimos el enfoque GRADE16 para calificar la certeza de la evidencia. 












jueves, 4 de junio de 2020

Covid en Semen - transmisión sexual

Resumen y traducción de artículo por
Jaime Barrios Nassi MD ESP Gin/Obs, Epidemiología, Gerencia Salud



Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019
Diangeng Li, PhD1,2; Meiling Jin, MD2,3; Pengtao Bao, PhD4; et al 

Research Letter Infectious Diseases
May 7, 2020
JAMA Netw Open. 2020;3(5):e208292. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8292


En el estudio de esta pandemia es importante verificar las vías de transmisión, se ha evidenciado que la transmisión es principalmente a través de gotitas respiratorias y contacto, de todas maneras se investigan otras vías , por eso se han hallado muestras de este virus en heces, tracto gastrointestinal, saliva y muestras de orina.2 Se investigó en semen 

Métodos: estudio de cohorte 
Declaración de Helsinki3 
Hospital Municipal de Shangqiu, Shangqiu, China.  (STROBE).

pacientes varones con COVID-19 confirmado por laboratorio mayores de 15 años de edad (26 ene y 16 feb 2020), en el Hospital Municipal de Shangqiu, 
Siguiendo las indicaciones de la OMS, 4 con PCR positivo en hisopos nasales y faringes para Covid.1  los pacientes proporcionaron una muestra de semen para la prueba de SARS-CoV-2 mediante RT-PCR.

se compararon mediante la prueba t, la prueba χ2 o la prueba de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis.  Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software estadístico SPSS versión 19 (IBM).  Los valores de P en 2 colas, y se consideró que P <.05 era significativa.

 Resultados
 Entre 50 pacientes identificados, 12 pacientes no pudieron proporcionar una muestra de semen debido a la disfunción eréctil, estar en estado de coma o morir antes del reclutamiento;  un total de 38 pacientes se inscribieron para la prueba de semen.  

De los 38 muestras de semen, 23 participantes (60,5%) estaban en recuperación clínica y 15 participantes (39,5%) estaban en etapa aguda.  6 pacientes de los 38 (15.8%) tuvieron resultados positivos para SARS-CoV-2, incluidos 4 de 15 pacientes (26.7%) en etapa aguda de la infección y 2 de 23 pacientes (8.7%) que estaban  recuperando, lo que es significativo.  Por edad, antecedentes de enfermedad genital, días de inicio, días de hospitalización, o días de recuperación,  no hubo diferencias 

 
 Discusión
 En este estudio de cohorte, encontramos que el SARS-CoV-2 puede estar presente en el semen de pacientes con COVID-19, y el SARS-CoV-2 aún puede detectarse en el semen de pacientes en recuperación.  

Debido a las características anatómicas de los testículos (sanguíneos / deferentes / epidídimo), el SARS-CoV-2 podría ser inoculado en el tracto reproductor masculino, especialmente en presencia de inflamación local sistémica.  

Incluso si el virus no puede replicarse en el sistema reproductor masculino, puede persistir, posiblemente como resultado de las características inmunológicas especiales de los testículos.  

Hasta ahora, los investigadores han encontrado 27 virus asociados con la viremia en el semen humano.  Pero la presencia de virus en el semen puede ser más común de lo que se entiende actualmente, y no se debe suponer que los virus tradicionales de transmisión no sexual están totalmente ausentes en las secreciones genitales.5,6 

Los estudios sobre detección viral y persistencia del semen son beneficiosos para la práctica clínica y  salud pública, especialmente en lo que respecta a virus que podrían causar una alta mortalidad o morbilidad, como el SARS-CoV-2.

 Este estudio está limitado por el pequeño tamaño de la muestra y el breve seguimiento posterior.  Por lo tanto, se requieren más estudios con respecto a la información detallada sobre la eliminación del virus, el tiempo de supervivencia y la concentración en el semen.

 Si se pudiera demostrar que el SARS-CoV-2 puede transmitirse sexualmente en futuros estudios, la transmisión sexual podría ser una parte crítica de la prevención de la transmisión, especialmente teniendo en cuenta el hecho de que el SARS-CoV-2 se detectó en el semen de pacientes en recuperación  . 

 La abstinencia o el uso del condón pueden considerarse medios preventivos para estos pacientes.  Además, vale la pena señalar que existe la necesidad de realizar estudios que supervisen el desarrollo fetal. 

 Por lo tanto, evitar el contacto con la saliva y la sangre del paciente puede no ser suficiente, ya que la supervivencia del SARS-CoV-2 en el semen de un paciente en recuperación mantiene la probabilidad de infectar a otros.  Este estudio podría contribuir al proporcionar nueva información sobre la prevención y el control de COVID-19.



domingo, 31 de mayo de 2020

Frotis Sangre para pronóstico de Severidad del Covid 19

Resumen y traducción de artículo por
Jaime Barrios Nassi MD ESP Gin/Obs, Epidemiología, Gerencia Salud
Importancia clínica de las inclusiones citoplasmáticas Blue/Green de neutrófilos y monocitos en pacientes críticos con SARS-CoV-2.



https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16882?af=R



DR.  MIGUEL DARIO CANTU 
Título: Importancia clínica de las inclusiones citoplasmáticas Blue/Green de neutrófilos y monocitos en pacientes críticos con SARS-CoV-2 positivos

 Miguel Dario Cantu, William Samuel Towne, Foxwell Nathan Emmons, Maria Mostyka, Alain Borczuk, Steven P. Salvatore, He Sarina Yang, Zhen Zhao, Ljiljana V. Vasovic, Sabrina E. Racine- Brzostek

Institución
 Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, New York-Presbyterian Hospital, Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY, EE. UU.

Palabras clave: inclusiones azul-verde, COVID-19, SARS-CoV-2, lesión hepática, ácido láctico

 Autor correspondiente
 Sabrina E. Racine-Brzostek, Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Weill Cornell Medicine;  525 East 68th Street, Suite F-701 Nueva York, NY 10065;  srb9029@med.cornell.edu

doi: 10.1111 / bjh.16882
   
 La identificación de inclusiones citoplasmáticas de color verde azulado en neutrófilos y / o monocitos en frotis de sangre periférica es un hallazgo poco frecuente, y probablemente no reportado, descrito en pocos informes de casos y pequeños estudios de series de casos en pacientes críticos con disfunción hepática aguda y acidosis láctica (Courville,  et al 2017, Gorup, et al 2018, Haberichter and Crisan 2017, Harris, et al 2009, Hodgkins and Jones 2019, Hodgson, et al 2015, Jazaerly y Gabali 2014, Patel, et al 2017, Sin, et al 2019, Soos  , et al 2019, Vicente-Steijn, et al 2020).  Como se cree que estas inclusiones anuncian un mal pronóstico y muerte poco después de la identificación, se les ha denominado "cristales verdes de la muerte" o "inclusiones verdes críticas".

 La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el SARS-CoV-2 ha provocado cientos de miles de muertes en todo el mundo. Aunque muchos pacientes tienen síntomas leves, un subconjunto  desarrollar neumonía severa, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), falla multiorgánica y muerte.  Más de un tercio de los pacientes con COVID-19 tienen niveles elevados de alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), sin embargo, no está claro si la disfunción hepática es causada directamente por una infección viral, secuelas de sepsis o una complicación de otras comorbilidades (  Chen, et al 2020, Feng, et al 2020).

Para un mejor tratamiento COVID-19, necesario que se identifiquen los indicadores biológicos asociados con los resultados adversos.  Uno de esos indicadores que se ha descrito en aproximadamente el 80% de los pacientes críticos con COVID-19 es la linfopenia (Yang, et al 2020).  Los estudios relacionados con COVID-19 muestran recuentos de linfocitos, pero no proporcionan información sobre frotis de sangre.  Nuestro grupo de investigación  describió los cambios morfológicos de leucocitos relacionados con COVID-19 que podrían proporcionar información adicional sobre el proceso inflamatorio asociado con la enfermedad, sin embargo, se desconoce si existen cambios morfológicos distintos que puedan ayudar a identificar a los pacientes con riesgo de malos resultados (Zini, et al.  al 2020).  Dada la disfunción hepática y los cambios morfológicos leucocitarios asociados con la infección por SARS-CoV-2, las inclusiones azul-verdes pueden ser de gran ayuda y pueden correlacionarse con la mortalidad a corto plazo

domingo, 24 de mayo de 2020

Cómo descubrir medicamentos antivirales rápidamente

Resumen y traducción por Jaime Barrios Nassi
Del artículo : Cómo descubrir medicamentos antivirales rápidamente

Autores: Jerry M. Parks, Ph.D., y Jeremy C. Smith, Ph.D.Elizabeth G. Phimister, Ph.D., Editora

Necesitamos urgentemente medicamentos efectivos para la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), pero ¿cuál es la forma más rápida de encontrarlos?  

El primer enfoque es esperar que las drogas que han funcionado contra un virus diferente (como la hepatitis C o el Ébola) también funcionen contra Covid-19.  

También podemos destruir las proteínas del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) para interrumpir su ciclo de vida.

El genoma del SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteínas que el virus necesita para infectar a los humanos y replicarse (Fig. 1).  

Entre estos se encuentran:

  1. La proteína espiga (S), que reconoce la enzima convertidora de angiotensina humana 2 en la etapa inicial de la infección.  
  2. Dos proteasas, que escinden las proteínas virales y humana. 
  3.  La ARN polimerasa, que sintetiza ARN vira
  4. La endoribonucleasa de corte de ARN.

Encontrar medicamentos que puedan unirse a las proteínas virales e impedir que funcionen es un plan lógico y la prioridad de muchos laboratorios de investigación.

Esto implica imitar la naturaleza con el uso de fármacos basado en la estructura computacional (Fig. 2).  En este proceso, las computadoras “simulan” compuestos de prueba en sitios de unión en modelos tridimensionales de los objetivos proteicos.  Las afinidades de unión de los compuestos se calculan con el uso de ecuaciones basadas en la física que cuantifican las interacciones entre el fármaco y su objetivo.  

Los compuestos mejor clasificados se prueban luego experimentalmente para ver si realmente se unen y tienen los efectos posteriores necesarios (como detener la infecciosidad viral) en las células y en modelos animales.

 El descubrimiento de fármacos basado en la estructura ha sido importante para encontrar fármacos antivirales, un ejemplo fue el nelfinavir, descubierto en la década de 1990, para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).  

Desafortunadamente en ese momento el proceso era relativamente ineficiente: los cálculos eran inexactos y las computadoras eran tan débiles que solo se podían simular alrededor de 100 compuestos a la vez.  

Además, tanto el objetivo como el medicamento tuvieron que mantenerse rígidos en el proceso de simulación en un enfoque de cerradura y llave.  

El acoplamiento rígido a menudo no tiene lugar en la vida real, porque las proteínas se someten a movimientos internos impulsados ​​térmicamente que conducen a formas fluctuantes del sitio de unión.

 Desde la década de 1990, el poder de los supercomputadores ha aumentado en un factor de aproximadamente un millón.  

El acoplamiento rígido de más de mil millones de compuestos ahora se puede realizar en unos pocos días.  Por lo tanto, el cribado virtual de alto rendimiento supera al cribado experimental equivalente de alto rendimiento y puede identificar rápidamente compuestos que se unen muy estrechamente.1 

Además, se pueden realizar simulaciones de dinámica molecular para calcular los movimientos de proteínas internas, y los fármacos candidatos se pueden cribar  a través de un proceso que utiliza las diferentes formas formadas por el sitio de unión en un procedimiento conocido como "acoplamiento de conjunto". 2 

Este enfoque es más realista que el acoplamiento rígido y ha tenido éxito, por ejemplo, en servir al VIH  esfuerzos de descubrimiento de drogas desde los años 2000 en adelante.  

En nuestro propio laboratorio, el acoplamiento de conjuntos ha producido éxitos validados experimentalmente contra cada uno de los 16 objetivos de proteínas que se nos presentaron en los últimos años.

Las supercomputadoras modernas, como la supercomputadora Summit en el Laboratorio Nacional de Oak Ridge, que actualmente es la más poderosa del mundo, realizan un procesamiento masivo en paralelo en el que se realizan muchos cálculos al mismo tiempo.  Esto permite que se ejecuten simulaciones de dinámica molecular de muchas réplicas del objetivo en paralelo cuando es más fácil encontrar diferentes composiciones espaciales.  Por lo tanto, se puede obtener un modelo de simulación completo de un objetivo farmacológico de la proteína SARS-CoV-2 con el uso de Summit en un día, mientras que tomaría meses con el uso de un grupo informático típico.  Las supercomputadoras también se utilizan en el acoplamiento paralelo rápido de grandes bases de datos de compuestos.  

La estructura basada en el campo de descubrimiento de fármacos está preparado para obtener resultados rápidos.

Entonces, ¿qué está pasando ahora?  

La laboriosa ruta clásica de una década para el descubrimiento y la aprobación de nuevos medicamentos difícilmente podría ser menos adecuada para la pandemia actual.  

La reutilización de medicamentos existentes ofrece un mecanismo de despliegue potencialmente rápido, ya que el programa de seguridad de compuestos reutilizados.

Acoplando una biblioteca de reutilización puede conducir al descubrimiento de compuestos rápidamente desplegables.  

Las bibliotecas más grandes, que pueden contener miles de millones de compuestos, son útiles para descubrir rápidamente nuevos compuestos aún no probados en humanos.

Por lo tanto, a mediados de febrero se publicó en un servidor de preimpresión un informe preliminar de un estudio de acoplamiento de conjuntos impulsado por supercomputadora de una base de datos de compuestos reutilizados para la proteína S viral, con 8000 compuestos clasificados de acuerdo con la afinidad de unión calculada al receptor del dominio de unión de la proteína S.3 

Los compuestos mejor clasificados de la pantalla virtual de proteína S original se están probando para determinar la actividad contra el virus vivo.  
Los resultados informarán los cálculos futuros en un proceso rápido e iterativo.

Sin embargo, en el mundo surrealista y acelerado de la investigación de Covid-19, los avances están rápidamente desactualizados.  Muchas nuevas estructuras tridimensionales experimentales de la proteína S y otros objetivos virales se informan en rápida sucesión, un proceso que requiere que las simulaciones y el acoplamiento se refinen y repitan.  

La inteligencia artificial se está utilizando para predecir la unión al fármaco.  Se han establecido diferentes tipos de programas experimentales de detección de laboratorio en todo el mundo y están aumentando.  Mientras tanto, para varias proteínas SARS-CoV-2, la Librería virtual de alto rendimiento y acoplamiento de conjunto está en modo de producción completa, tanto en supercomputadoras como con el uso de una gran nube de recursos computacionales.

Nada de esto garantiza el éxito dentro de un período de tiempo determinado, pero una combinación de racionalidad, conocimiento científico e ingenio con las herramientas más poderosas disponibles nos dará nuestra mejor oportunidad.

  


 Aunque todas las proteínas del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) son posibles objetivos farmacológicos, es probable que algunas sean más fácil para encontrar un fármaco contra ellas, en parte porque desempeñan papeles principales en el ciclo de vida viral y también carecen de homólogos de proteínas humanas.  

Los ejemplos incluyen la glucoproteína espiga, la proteasa similar a la papaína, la proteasa principal similar a la quimotripsina y la ARN polimerasa dependiente de ARN.  


Elija objetivos de proteínas virales o humanas
Las simulaciones de dinámica molecular se realizan mediante computación de alto rendimiento para generar configuraciones objetivo
El cribado virtual de alto rendimiento acopla bibliotecas compuestas a configuraciones de destino mediante computación de alto rendimiento
 Compuestos de rango
Pruebas experimentales de compuestos de alto rango.
Ensayos clínicos
Biblioteca de aproximadamente
Mil millones de compuestos
      

Figura 2. Acoplamiento de conjunto de alto rendimiento computacional en el descubrimiento de fármacos.

Bibliografía

Gorgulla C, Boeszoermenyi A, Wang ZF, et al. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens. Nature 2020 March 9 (Epub ahead of print).
2. Amaro RE, Baudry J, Chodera J, et al. Ensemble docking in drug discovery. Biophys J 2018;114:2271-8.
3. Smith MD, Smith JC. Repurposing therapeutics for COVID-19: supercomputer-based docking to the SARS-CoV-2 viral spike pro- tein and viral spike protein-human ACE2 interface. ChemRxiv. March 11, 2020 (https://chemrxiv.org/articles/Repurposing_ Therapeutics_for_the_Wuhan_Coronavirus_nCov-2019_ Supercomputer-Based_Docking_to_the_Viral_S_Protein_and _Human_ACE2_Interface/11871402).
DOI: 10.1056/NEJMcibr2007042
Copyright © 2020 Massachusetts Medical Society.