Resumen y traducción por Jaime Barrios Nassi
Del artículo : Cómo descubrir medicamentos antivirales rápidamente
Autores: Jerry M. Parks, Ph.D., y Jeremy C. Smith, Ph.D.Elizabeth G. Phimister, Ph.D., Editora
Necesitamos urgentemente medicamentos efectivos para la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), pero ¿cuál es la forma más rápida de encontrarlos?
El primer enfoque es esperar que las drogas que han funcionado contra un virus diferente (como la hepatitis C o el Ébola) también funcionen contra Covid-19.
También podemos destruir las proteínas del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) para interrumpir su ciclo de vida.
El genoma del SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteínas que el virus necesita para infectar a los humanos y replicarse (Fig. 1).
Entre estos se encuentran:
- La proteína espiga (S), que reconoce la enzima convertidora de angiotensina humana 2 en la etapa inicial de la infección.
- Dos proteasas, que escinden las proteínas virales y humana.
- La ARN polimerasa, que sintetiza ARN vira
- La endoribonucleasa de corte de ARN.
Encontrar medicamentos que puedan unirse a las proteínas virales e impedir que funcionen es un plan lógico y la prioridad de muchos laboratorios de investigación.
Esto implica imitar la naturaleza con el uso de fármacos basado en la estructura computacional (Fig. 2). En este proceso, las computadoras “simulan” compuestos de prueba en sitios de unión en modelos tridimensionales de los objetivos proteicos. Las afinidades de unión de los compuestos se calculan con el uso de ecuaciones basadas en la física que cuantifican las interacciones entre el fármaco y su objetivo.
Los compuestos mejor clasificados se prueban luego experimentalmente para ver si realmente se unen y tienen los efectos posteriores necesarios (como detener la infecciosidad viral) en las células y en modelos animales.
El descubrimiento de fármacos basado en la estructura ha sido importante para encontrar fármacos antivirales, un ejemplo fue el nelfinavir, descubierto en la década de 1990, para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Desafortunadamente en ese momento el proceso era relativamente ineficiente: los cálculos eran inexactos y las computadoras eran tan débiles que solo se podían simular alrededor de 100 compuestos a la vez.
Además, tanto el objetivo como el medicamento tuvieron que mantenerse rígidos en el proceso de simulación en un enfoque de cerradura y llave.
El acoplamiento rígido a menudo no tiene lugar en la vida real, porque las proteínas se someten a movimientos internos impulsados térmicamente que conducen a formas fluctuantes del sitio de unión.
Desde la década de 1990, el poder de los supercomputadores ha aumentado en un factor de aproximadamente un millón.
El acoplamiento rígido de más de mil millones de compuestos ahora se puede realizar en unos pocos días. Por lo tanto, el cribado virtual de alto rendimiento supera al cribado experimental equivalente de alto rendimiento y puede identificar rápidamente compuestos que se unen muy estrechamente.1
Además, se pueden realizar simulaciones de dinámica molecular para calcular los movimientos de proteínas internas, y los fármacos candidatos se pueden cribar a través de un proceso que utiliza las diferentes formas formadas por el sitio de unión en un procedimiento conocido como "acoplamiento de conjunto". 2
Este enfoque es más realista que el acoplamiento rígido y ha tenido éxito, por ejemplo, en servir al VIH esfuerzos de descubrimiento de drogas desde los años 2000 en adelante.
En nuestro propio laboratorio, el acoplamiento de conjuntos ha producido éxitos validados experimentalmente contra cada uno de los 16 objetivos de proteínas que se nos presentaron en los últimos años.
Las supercomputadoras modernas, como la supercomputadora Summit en el Laboratorio Nacional de Oak Ridge, que actualmente es la más poderosa del mundo, realizan un procesamiento masivo en paralelo en el que se realizan muchos cálculos al mismo tiempo. Esto permite que se ejecuten simulaciones de dinámica molecular de muchas réplicas del objetivo en paralelo cuando es más fácil encontrar diferentes composiciones espaciales. Por lo tanto, se puede obtener un modelo de simulación completo de un objetivo farmacológico de la proteína SARS-CoV-2 con el uso de Summit en un día, mientras que tomaría meses con el uso de un grupo informático típico. Las supercomputadoras también se utilizan en el acoplamiento paralelo rápido de grandes bases de datos de compuestos.
La estructura basada en el campo de descubrimiento de fármacos está preparado para obtener resultados rápidos.
Entonces, ¿qué está pasando ahora?
La laboriosa ruta clásica de una década para el descubrimiento y la aprobación de nuevos medicamentos difícilmente podría ser menos adecuada para la pandemia actual.
La reutilización de medicamentos existentes ofrece un mecanismo de despliegue potencialmente rápido, ya que el programa de seguridad de compuestos reutilizados.
Acoplando una biblioteca de reutilización puede conducir al descubrimiento de compuestos rápidamente desplegables.
Las bibliotecas más grandes, que pueden contener miles de millones de compuestos, son útiles para descubrir rápidamente nuevos compuestos aún no probados en humanos.
Por lo tanto, a mediados de febrero se publicó en un servidor de preimpresión un informe preliminar de un estudio de acoplamiento de conjuntos impulsado por supercomputadora de una base de datos de compuestos reutilizados para la proteína S viral, con 8000 compuestos clasificados de acuerdo con la afinidad de unión calculada al receptor del dominio de unión de la proteína S.3
Los compuestos mejor clasificados de la pantalla virtual de proteína S original se están probando para determinar la actividad contra el virus vivo.
Los resultados informarán los cálculos futuros en un proceso rápido e iterativo.
Sin embargo, en el mundo surrealista y acelerado de la investigación de Covid-19, los avances están rápidamente desactualizados. Muchas nuevas estructuras tridimensionales experimentales de la proteína S y otros objetivos virales se informan en rápida sucesión, un proceso que requiere que las simulaciones y el acoplamiento se refinen y repitan.
La inteligencia artificial se está utilizando para predecir la unión al fármaco. Se han establecido diferentes tipos de programas experimentales de detección de laboratorio en todo el mundo y están aumentando. Mientras tanto, para varias proteínas SARS-CoV-2, la Librería virtual de alto rendimiento y acoplamiento de conjunto está en modo de producción completa, tanto en supercomputadoras como con el uso de una gran nube de recursos computacionales.
Nada de esto garantiza el éxito dentro de un período de tiempo determinado, pero una combinación de racionalidad, conocimiento científico e ingenio con las herramientas más poderosas disponibles nos dará nuestra mejor oportunidad.
Aunque todas las proteínas del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) son posibles objetivos farmacológicos, es probable que algunas sean más fácil para encontrar un fármaco contra ellas, en parte porque desempeñan papeles principales en el ciclo de vida viral y también carecen de homólogos de proteínas humanas.
Los ejemplos incluyen la glucoproteína espiga, la proteasa similar a la papaína, la proteasa principal similar a la quimotripsina y la ARN polimerasa dependiente de ARN.
Elija objetivos de proteínas virales o humanas
Las simulaciones de dinámica molecular se realizan mediante computación de alto rendimiento para generar configuraciones objetivo
El cribado virtual de alto rendimiento acopla bibliotecas compuestas a configuraciones de destino mediante computación de alto rendimiento
Compuestos de rango
Pruebas experimentales de compuestos de alto rango.
Ensayos clínicos
Biblioteca de aproximadamente
Mil millones de compuestos
Figura 2. Acoplamiento de conjunto de alto rendimiento computacional en el descubrimiento de fármacos.
Bibliografía
Gorgulla C, Boeszoermenyi A, Wang ZF, et al. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens. Nature 2020 March 9 (Epub ahead of print).
2. Amaro RE, Baudry J, Chodera J, et al. Ensemble docking in drug discovery. Biophys J 2018;114:2271-8.
3. Smith MD, Smith JC. Repurposing therapeutics for COVID-19: supercomputer-based docking to the SARS-CoV-2 viral spike pro- tein and viral spike protein-human ACE2 interface. ChemRxiv. March 11, 2020 (https://chemrxiv.org/articles/Repurposing_ Therapeutics_for_the_Wuhan_Coronavirus_nCov-2019_ Supercomputer-Based_Docking_to_the_Viral_S_Protein_and _Human_ACE2_Interface/11871402).
DOI: 10.1056/NEJMcibr2007042
Copyright © 2020 Massachusetts Medical Society.
