¿Por qué necesitamos ómicas y biología de sistemas?
Traducción y Resumen de la publicación del Dr. Joe Leigh Simpson ( New technologies in perinatal medicine 2020)
La Ómica es un neologismo que deriva del griego -oma ωμα. que en Biología Molecular se utiliza como sufijo para referirse al estudio de la totalidad de algo, como genes, organismos de un ecosistema, proteínas,etc.
Las principales ómicas son la Genómica, la Interactómica, la Metabolómica, la Metagenómica, la Proteómica, la Epigenómica, la Lipidómica, la alimentómica o foodomica, la Secretómica, la glicómica y la Transcriptómica.
Las Ómicas implican muchos enfoques diferentes aplicados simultáneamente a un único problema. La presunción es que la gran cantidad de datos existentes conducirá a descubrir mecanismos causales y mejorar el tratamiento de mujeres embarazadas y fetos que de otra manera sería imposible.
Se han llevado investigaciones tipo ensayos clínicos aleatorizados (ECA), con resultados muchas veces satisfactorios, pero también sin resolución del tema investigado. Los ECA que son financiados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Consejos de Investigación Médica (MRC) y otras agencias parecen estar bien estructurados, toman en cuenta las variables de confusión(análisis multivariado) y generalmente producen conclusiones claras sobre los resultados iniciales.
Esta nueva forma de investigación desconocida y mucho más compleja se ha vuelto repentinamente necesaria, debido a que los investigadores actuales consideran que los trastornos rara vez son una condición homogénea. Se necesitan hipótesis “agnósticas”, o sea por fuera de las creencias preconcebidas. Las ómicas y la biología de sistemas serán las encargadas de resolver esta problemática.
- Los trastornos comunes son etiología heterogénea.
Si se leen los libros de texto escritos de hace 30 años se podría concluir que las enfermedades más comunes son de etiología única.
Sabemos que los fenotipos de los pacientes afectados pueden hacer variar el grado de expresión de la enfermedad, la edad cronológica de inicio o la semana de manifestación. Suponíamos que un trastorno dado era singular; se diagnostica hipertensión arterial en adultos si la presión arterial es mayor de 140/90 mm Hg, aunque se sabe qué hay valores umbrales y causas raras, como el síndrome de Cushing o los trastornos biosintéticos suprarrenales, ni siquiera mencionamos estos diagnósticos diferenciales, asumiendo que la mayoría de los casos eventualmente tienen la misma etiología y, por lo tanto, se tratan de manera similar.
La agresividad de la terapia, la dosis, puede diferir según el caso pero la tratamos igual para todos los casos.
En obstetricia, la prevalencia de preeclampsia es del 5% al 7%. Conocemos su epidemiología (mujeres primigestas; mujeres multíparas con nuevas parejas). Diagnosticamos sobre la base de presión arterial elevada, hiperreflexia, edema y proteinuria. Sabemos que si la presión arterial antes del embarazo era 100/70 no necesita alcanzar 140/90 para ser considerada preeclampsia.El diagnóstico, la prevención y el tratamiento no han cambiado mucho durante muchos años.
La intervención temprana con aspirina, podría beneficiar al 20% de las mujeres, el 80% no estaría "curado". Seguimos insistiendo en pensar que solo hay una etiología, a pesar de la heterogeneidad, para esto las Ómicas y la biología de sistemas se convierten en fuertes alternativas.
- Todos los trastornos comunes son etiológicamente heterogéneos.
Los médicos genetistas tienen claro que los errores hereditarios congénitos del metabolismo son heterogéneos. Las mutaciones en diferentes enzimas en una vía común pueden tener el mismo resultado final, por ejemplo, colesterol elevado o cortisol disminuido, siendo el resultado de defectos en cualquiera de las enzimas secuenciales de una ruta biosintética. Evidenciando que cada trastorno se debe a un gen diferente (heterogeneidad etiológica), incluso cuando al menos un componente de un fenotipo pleiotrópico es similar.
La diferenciación también fue posible como resultado de diferentes perfiles de metabolitos. Un buen ejemplo es la fenilcetonuria (PKU). La PKU es un trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que es necesaria para convertir la fenilalanina en tirosina.
El diagnóstico de PKU se realizó inicialmente no sobre la base de medir directamente el exceso de fenilalanina, sino mediante la detección de un aumento en el metabolito del subproducto ácido fenilpirúvico. El ácido fenilpirúvico se acumula de forma secundaria a niveles elevados de fenilalanina. Pero incluso el trastorno poco comunes de la PKU. Existen fenotipos clásicos, variantes benignos, todos debido a diferentes perturbaciones en la enzima Fenilalanina Hidroxilasa., también existen perturbaciones en otros genes, contribuyendo a la expresión clínica de esta enfermedad.
En obstetricia y ginecología (OB-GYN) se convocan conferencias mundiales para codificar los criterios de diagnóstico (por ejemplo, los criterios de Rotterdam), pero las clasificaciones tienden a ser variantes cuantitativas sobre el tema de folículos, hirsutismo y anovulación. Sin embargo, más de una docena de genes diferentes están asociados con el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) y se caracterizan por ser estadísticamente significativo.
Afortunadamente, se está produciendo una mayor apreciación de la heterogeneidad genética y etiológica en muchas afecciones.
El progreso en la diferenciación de las hiperglucemias es un ejemplo, solo existía estratificación binaria en diabetes mellitus (DM) infantil (dependiente de insulina) y de inicio en adultos (resistente a insulina). Esta categorización luego se interrumpió con el reconocimiento de la diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY). Su edad de inicio (finales de la adolescencia; principios de la tercera década) fue diferente. La heredabilidad fue diferente (a menudo un solo gen). Más tarde, MODY comenzó a estratificarse en diferentes tipos en función de los genes y el modo de herencia.
3. Los trastornos fenotípicamente similares pero etiológicamente distintos requieren diferentes criterios de diagnóstico y diferentes tipos de tratamientos.
La hiperplasia suprarrenal es el resultado de una de una serie de defectos enzimáticos en la ruta biosintética del cortisol. La inhibición de retroalimentación negativa basada en los niveles de cortisol modula la velocidad de síntesis. Si existe un bloqueo enzimático en la vía, los precursores se acumulan antes del bloqueo, lo que conduce en forma secundaria a excesos de otros esteroides. Existe una docena de defectos distintos, unos difieren considerablemente en la expresión fenotípica, pero otros muestran sólo diferencias matizadas.
La vía biosintética suprarrenal incluye las enzimas 21-hidroxilasa y 11-β-hidroxilasa.
Se requiere 21-hidroxilasa para convertir 17α-OH progesterona en 11-desoxicortisol, un penúltimo paso en la síntesis de cortisol. La ambigüedad genital ocurre en las mujeres afectadas porque cuando se acumula la progesterona 17α-OH, está se convierte en andrógenos, concomitante con una pérdida de sodio, debido a que el 11-desoxicortisol facilita la retención de sodio.
En cambio la siguiente enzima en la vía biosintética suprarrenal, la 11-β-hidroxilasa, cuya deficiencia resulta en un exceso de 11-desoxicortisol que también conduce a deficiencias de cortisol, también ambigüedad genital, sin embargo hay retención de sodio, lo que resulta en hipertensión debido a la hipervolemia.
Por lo tanto, la pérdida de sal ocurre en la deficiencia de 21-hidroxilasa, mientras que la retención de sal ocurre en la deficiencia de 11β-hidroxilasa. El tratamiento con cortisol anula la ambigüedad genital en ambos. Si la ambigüedad genital fuera la única característica, las diferencias fenotípicas no serían tan importantes.
El tratamiento diferencial se da también por jemplo en las entidades oncológicas, pruebas genéticas a menudo revelan una serie de mutaciones diferentes en tumores histológicamente similares. Generalmente un solo medicamento no es eficaz para el tratamiento y se necesitan combinaciones especiales para mejorar la efectividad del manejo. Esto quizá lo podamos aplicar para tratar la preeclampsia y el parto prematuro.
4. La medicina de precisión integra elementos ómnicos, datos clínicos, exposiciones ambientales y determinantes sociales.
La pregunta es si en pleno siglo XXI ofrecemos medicina de precisión en obstetricia. Hasta la fecha, solo existen opciones de diagnóstico limitadas para los trastornos obstétricos. Podemos medir la presencia o ausencia de una proteína asociada (recuerde que las enzimas son productos genéticos) o metabolitos indicativos de una vía alterada. Pero, por lo general, esta información se superpone con las características de otras condiciones, por lo que no es cualitativamente única. Por el contrario, podría existir una nueva huella si interrogamos las secuencias de ADN en una región objetivo de entre los 21,000 genes codificadores de proteínas.
Podemos comparar una secuencia prometedora en una muestra derivada del paciente con el genoma de referencia normal. La secuenciación ya no es difícil, costosa o lleva mucho tiempo. Las variantes benignas se pueden distinguir fácilmente de las variantes patogénicas.
Imaginemos el poder de expandir y aplicar nuestro conocimiento genómico a las condiciones obstétricas, revisar los genes que codifican proteínas, solo conocemos un 30 por ciento, el 70 por ciento restante seguramente será fundamental en el conocimiento de las diferenciaciones embrionarias, fetales o de la placentación.
Por ejemplo se estás estudiando secuenciación en poblaciones con diferencia en el número de partos pretérminos.
Los genes que codifican proteínas (exoma) constituyen solo el 1.5% del ADN; El 98.5% restante llevan a cabo funciones reguladoras. Las regiones reguladoras gobiernan el grado de expresión génica. La expresión de un gen puede ser de activado a desactivado pasando por una gama de efectos cuantificables. Inclusive otros mecanismos como la metilación del ADN están involucrados. Por lo tanto, se puede rastrear la expresión génica por expresión de ARN (transcripción) o por supresión de ADN (metiloma).
Si un gen normalmente no expresado de repente se expresa, su secuencia reguladora podría haberse desmetilado y, por lo tanto, transcrito.
A partir del estudio del genoma, el transcriptoma y el metiloma, uno puede estudiar simultáneamente proteínas (proteoma) y metabolitos (metaboloma). Este enfoque está bien ilustrado por el enfoque de biología del sistema integrado en preeclampsia.
Un enfoque integrado fue aplicado por investigadores para determinar el ADN o el ARN en células placentarias individuales, correlacionando la histología, la información metabólica y la función y morfología de una sola célula mediante la separación celular se viene dando. Se demostró que había 18 tipos diferentes de células placentarias. Además, se puede incorporar información sobre el ambiente y la interacción con el genoma (epigenoma), medidas de determinación social (por ejemplo, nutrición) y estado clínico.
La determinación social es muy importante, por ejemplo, muchas veces los factores de riesgos en los hallazgos sociodemográficos impactan más que los riesgos individuales, un Odds Ratio alto (p. Ej., 6.0) para una mujer que haya tenido un parto prematuro previo (PTB) se debe intervenir, pero en la población general debido a que la PTB ocurre solo en 8% -10% de los partos, los riesgos atribuidos ante la población no son grandes. Por el contrario, una embarazada con OR más bajo (OR 1.3) en una población con riesgo superior al 10%, puede tener más riesgo.
5. Búsqueda de datos y conclusión clínica.
Acumular una enorme cantidad de datos es atractivo pero presenta un problema. La acumulación de datos y el monitoreo continuo son necesarios.
Hay dos enfoques conceptuales para la exploración y búsqueda de datos: 1. aprendizaje automático y 2. inteligencia artificial (IA). Estás herramientas son similares y se superponen, pero las expectativas son diferentes.
El aprendizaje automático implica consultas iterativas de gran trabajo, utilizando computadoras y bioinformática para realizar tales búsquedas, depende del enfoque del investigador, sus hipótesis y premisas, se necesita un inmenso software y destreza informática, pero se debe anotar que el rector de esta herramienta es el ser humano.
Las computadoras son muy eficientes en el procesamiento de conjuntos de datos masivos para reconocer patrones; sin embargo, alguien debe programar el punto final o umbral que justifica una respuesta algorítmica.
En medicina, podemos aplicar el aprendizaje automático para ajustar las predicciones de enfermedades o estratificar dado un conjunto conocido de características asociadas.
La IA es agnóstica. No hay hipótesis a priori. El principio consiste en interrogar todas las relaciones, no solo las deducidas lógicamente por los humanos, sino aquellas aparentemente ilógicas. AI explorar todas las hipótesis, de hecho, ya usamos enfoques para localizar secuencias asociadas a genes.
Una hipótesis orientada por el ser humano puede ser restrictiva y equivocada; los humanos solo pueden imaginar con límite, y al hacerlo filtran subliminalmente lo inverosímil, las relaciones inimaginables nunca serán exploradas. La IA puede interrogar y correlacionar todo esto, sin prejuicios.
El aprendizaje automático y la IA se están utilizando en la biología del sistema, y los enfoques "multimómicos" han dado como resultado observaciones novedosos, especialmente en relación con las adaptaciones durante los embarazos utilizando patrones de expresión de genes fetales. Se pueden hacer predicciones, no mediante ultrasonido sino mediante análisis de sangre materna. El ADN libre de células maternas (y fetales) se ha correlacionado con la edad gestacional, pudiendo identificar la edad gestacional. Unos investigadores por ejemplo están persiguiendo el concepto de relojes gestacionales: inmunológico, proteómico y un "multiómico" verdaderamente agnóstico.
Conclusión
La heterogeneidad genética está presente entre los principales síndromes obstétricos. Los investigadores contemporáneos deben adaptarse a esta realidad y hacer los cambios apropiados en los diseños de investigación y experimentos.
Enumerar todas las hipótesis posibles es matemáticamente imposible, incluso presuntuoso porque nuestra enumeración de todas las posibles relaciones de valor causal no puede escapar al sesgo intrínseco y la expectativa. La ómica y la biología de sistemas revelarán nuevas vías para dilucidar la etiología y, por lo tanto, nuevas vías para un tratamiento novedoso.
Referencia:
1.Joe Leigh Simpson
Departamento de Obstetricia y Ginecología Departamento de Genética Molecular y Humana Herbert Wert.
