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domingo, 28 de noviembre de 2021

Tratamientos ambulatorios para Covid-19 - Jaime Barrios

 Tratamientos ambulatorios para Covid-19 

Por Jaime Barrios Nassi

28 nov 2021


Las formas de prevenir el contagio están bien soportadas; el lavado de manos,la mascarilla, el aislamiento físico, el buen estado de

Salud y por supuesto la vacunación. En cambio, no hay nada claro respecto a su tratamiento específico, por lo que existe una gran preocupación del personal de la salud por encontrar la cura de esta enfermedad. 


Seguramente han leído de  varios medicamentos que son posibles  tratamientos. ¿Cuáles son, y cómo funcionan?


Primero aclarar que desde el comienzo de la pandemia, publiqué varios artículos sobre la importancia de definir el tiempo y los síntomas  en que diagnosticamos el Covid y sobre todo de las morbilidades asociadas. 


El enfoque de estos tratamientos está basado en medicamentos en una situación especial, que no produzcan daño y que puedan mostrar un efecto “teórico” beneficioso en una infección viral.


Es bueno recordar que a pesar de tener en Colombia el Invima nos seguimos mucho por las pautas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés); también no olvidar que esta información debe ser actualizada día tras día, por lo que ahora les comento puede estar obsoleto en un corto tiempo.


La FDA ha aprobado un fármaco antiviral llamado remdesivir para tratar desde los 12 años. Se puede recetar el remdesivir a los pacientes hospitalizados con COVID-19. Se administra a través de una aguja en la piel (por vía intravenosa). Aquí les quiero recordar entonces que existe una división entre los medicamentos de uso ambulatorio y que hipotéticamente se deben dar antes que el paciente este complicado, en la primera fase de la enfermedad y cuando ya han comenzado las complicaciones.


La FDA ha autorizado el uso de emergencia del fármaco baricitinib (Olumiant) para la artritis reumatoide para tratar la COVID-19 en algunos casos. El baricitinib es una píldora que parece funcionar contra la COVID-19 porque reduce la inflamación y tiene actividad antiviral. 


Los investigadores están estudiando otros tratamientos posibles, por ejemplo:


Medicamentos antivirales. Se están evaluando son el favipiravir y el merimepodib. Los estudios han demostrado que la combinación de lopinavir y el ritonavir no es eficaz.


Terapia antiinflamatoria. Los investigadores estudian muchos medicamentos antiinflamatorios para tratar o prevenir la disfunción de varios órganos y la lesión pulmonar que provoca la inflamación asociada a la infección.


Dexametasona. El corticoide dexametasona es un tipo de fármaco antiinflamatorio que los investigadores están estudiando para tratar o prevenir la disfunción de los órganos y las lesiones pulmonares debidas a inflamación. Los estudios han encontrado que reduce en un 30 % el riesgo de muerte en las personas que utilizan respirador y en un 20 % en las personas que necesitan oxígeno suplementario.


Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. recomendaron este fármaco para las personas hospitalizadas con COVID-19 que utilizan respiradores mecánicos o necesitan oxígeno suplementario. Si no se dispone de dexametasona, pueden utilizarse otros corticoide, como la prednisona, la metilprednisolona o la hidrocortisona. La dexametasona y otros corticoides pueden ser perjudiciales si se administran para una infección por COVID-19 menos grave.


En algunos casos, se les puede administrar los medicamentos tocilizumab o baricitinib con dexametasona a las personas hospitalizadas que estén utilizando ventilación mecánica o que necesiten administración de oxígeno suplementario. 


Inmunoterapia. Los investigadores estudian el uso de un tipo de inmunoterapia llamada plasma de personas convalecientes. 


El plasma de convalecientes con una gran cantidad de anticuerpos puede usarse para tratar a algunas personas hospitalizadas que tienen la COVID-19 que o bien se encuentran en una fase temprana de la enfermedad o bien tienen un sistema inmunitario debilitado.


Los investigadores también están estudiando otras inmunoterapias, incluidas las células madre mesenquimales y los anticuerpos monoclonales. 


Los anticuerpos monoclonales son proteínas creadas en laboratorio que pueden ayudar al sistema inmunitario a combatir los virus.


Los anticuerpos monoclonales se utilizan para tratar muchas enfermedades, incluidos el asma y algunos tipos de cáncer. Para producir un anticuerpo monoclonal, los investigadores primero tienen que identificar el antígeno adecuado para atacar. 


Hay cuatro maneras diferentes de producirlos, y su nombre depende de lo que están compuestos.


Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en -omab.


Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los nombres de los tratamientos terminan en -ximab.


Humanizado: estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -zumab


Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -umab.


¿Cómo actúan los medicamentos de anticuerpos?

Los anticuerpos se unen al virus del SARS-CoV-2 en el lugar donde la proteína espícula se adhiere a las células humanas. Eso es para evitar que el virus ingrese a la célula.


Monoclonal significa que los anticuerpos utilizados son todos iguales y atacan al virus en un objetivo claramente definido.


Este  tratamiento conduce a una reducción de la carga viral, es decir, de la cantidad de virus detectable, y a una disminución más rápida de los síntomas.


Los fármacos “actúan como una vacuna pasiva, y la administración de estos anticuerpos puede ayudar a los pacientes de riesgo en las primeras fases a prevenir una evolución grave", 


En la vacuna, la reacción del cuerpo crea una mezcla de anticuerpos que pueden unirse al virus en diferentes lugares. En ese caso, los expertos hablan de anticuerpos policlonales. 


Hay varios medicamentos con anticuerpos monoclonales disponibles. Estos incluyen sotrovimab, una combinación de bamlanivimab y etesevimab, y una combinación de dos anticuerpos llamados casirivimab e imdevimab. 


Estos fármacos se usan para tratar la COVID-19 de leve a moderado en personas que corren un mayor riesgo de sufrir enfermedades graves debido a la COVID-19. 


Estos medicamentos deben darse poco después de la aparición de los síntomas de la COVID-19 y antes de que pueda ocurrir una hospitalización.


La FDA también ha autorizado el uso de casirivimab e imdevimab, así como de bamlanivimab y etesevimab, en pacientes con riesgo de complicaciones.


¿Quiénes se consideran de alto riesgo?


Las personas de 12 años o más que:

Son obesos con un índice de masa corporal (BMI por sus siglas en ingles) de 35 o más.

Sufren de diabetes, enfermedad renal crónica, o una condición que les debilite el sistema inmunológico

Toman un medicamento que les debilita el sistema inmunológico

Las personas de 65 años o mas

Las personas de 55 años o más que:

Sufren de enfermedad cardiaca

Tiene presión sanguínea alta

Tienen enfermedad pulmonar crónica


También los que tienen una enfermedad cardiaca, enfermedad de células falciformes o enfermedad pulmonar crónica, con trastorno del desarrollo tal como parálisis cerebral o usan aparatos médicos como un ventilador o un tubo de alimentación.


Quiero comentarles el estudio de “Tratamiento temprano para Covid-19 con Sotrovimab

para pacientes ambulatorios con Covid-19” es de los más recientes respecto al tratamiento monoclonal.


El Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal contra pan-sarbecovirus que fue diseñado para prevenir la progresión de Covid-19 en pacientes de alto riesgo en las primeras etapas del curso de la enfermedad.

 

La metodología de esta investigación en curso, multicéntrica, doble ciego, de fase 3, se asignaron aleatoriamente, con proporción 1: 1, pacientes no hospitalizados con Covid-19 sintomático (≤5 días después del inicio de los síntomas) y al menos un factor de riesgo de enfermedad. Un grupo recibe una única perfusión de sotrovimab y la otra placebo.


El resultado primario a reportar fue la hospitalización (durante> 24 horas) por cualquier causa o la muerte dentro de los 29 días posteriores.


Los resultados después de tratar a 583 pacientes, 3 pacientes (1%) en el grupo de sotrovimab, en comparación con 21 pacientes (7 %) en el grupo de placebo, han tenido complicaciones que condujeron a la hospitalización o muerte (reducción del riesgo relativo, 85%; IC del 97,24%, 44 a 96; P = 0,002).


En el grupo de placebo, 5 pacientes ingresaron en la unidad de cuidados intensivos, incluido 1 que murió el día 29.


Se evaluó la seguridad. Los eventos adversos fueron informados por el 17% de los pacientes en el grupo de sotrovimab y el 19% de los del grupo de placebo; Los acontecimientos adversos graves fueron menos frecuentes con sotrovimab que con placebo (en el 2% y el 6% de los pacientes, respectivamente). Es de recordar que estos pueden ser anafilaxis y reacciones relacionadas con la infusión, fiebre,escalofríos, debilidad, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, mareos, erupciones cutáneas y presión arterial baja.


La conclusión es que el sotrovimab reduce el riesgo de progresión de la enfermedad. 


Los resultados indican que este anticuerpo monoclonal que no bloquea directamente la interacción al receptor ACE2, puede ser terapéutico y, por lo tanto, los resultados sugieren un papel para otros receptores.


En segundo lugar, que la ausencia de complicaciones medicamentos sugieren que la función efectora potente no es perjudicial.


Los resultados de este análisis intermedio de COMET-ICE indican que sotrovimab puede ser un agente terapéutico para pacientes ambulatorios con Covid-19.


En particular, una dosis de 500 mg también puede permitir la administración intramuscular, lo que puede aumentar la conveniencia y el acceso a los agentes de anticuerpos terapéuticos para los pacientes con Covid-19.







Fármacos que se están evaluando y cuya eficacia es incierta. 


Los investigadores estudian la amlodipina y el losartán. Pero todavía no se sabe lo eficaces que pueden ser estos fármacos para tratar o prevenir la COVID-19. 


Ivermectina. La FDA no ha aprobado el uso de este fármaco para tratar o prevenir la COVID-19. 


Hidroxicloroquina y cloroquina. La FDA autorizó estos fármacos contra la malaria para su uso de emergencia durante la pandemia de COVID-19. Sin embargo, la FDA revocó esta autorización cuando el análisis de datos demostró que es poco probable que estos fármacos sean eficaces , pueden causar complicaciones cardíacas. 


También se utilizan medicamentos antitusivos, vitaminas, antipiréticos y antibióticos sin son necesarios. 


Bibliografía 


https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/coronavirus/expert-answers/coronavirus-drugs/faq-20485627



https://www.google.com.co/amp/s/amp.cancer.org/es/tratamiento/tratamientos-y-efectos-secundarios/tipos-de-tratamiento/inmunoterapia/anticuerpos-monoclonales.html


Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovima, nil Gupta, M.D., Yaneicy Gonzalez-Rojas, M.D., Erick Juarez, M.D., Manuel Crespo Casal, M.D., et al. Fuente: N Engl J Med 2021; 385:1941-1950 DOI:10.1056/NEJMoa2107934 



https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/actualizacion-sobre-el-coronavirus-covid-19-la-fda-autoriza-anticuerpo-monoclonal-para-el



https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/actualizacion-sobre-el-coronavirus-covid-19-la-fda-autoriza-el-uso-de-anticuerpos-monoclonales-para




domingo, 13 de diciembre de 2020

MECANISMOS GENÉTICOS EN COVID 19 - Resumen


 Resumen del artículo: MECANISMOS GENÉTICOS EN LOS PACIENTES CRÍTICAMENTE ENFERMOS POR COVID 19. 30 Nov. 2020


Pairo-Castineira, E. et al. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19.  Nature  


https://doi.org/10.1038/ s41586-020-03065-y (2020).


por Jaime Barrios Nassi MD ESP Ginecobstetricia y Epidemiologia  





En el Covid 19 la inflamación pulmonar mediada por el huésped está presente, 1 y produce mortalidad, 2.  


Las variantes genéticas del paciente Covid 19 crítico pueden mostrar objetivos terapéuticos a desarrollar.3 


Estos son los resultados del estudio de asociación genómica (GWAS) GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) en 2244 pacientes con Covid-19 críticamente enfermos de 208  Unidades de cuidados intensivos (UCI) del Reino Unido.  


Identificamos y replicamos nuevas asociaciones significativas en todo el genoma, en:


  1. chr21q22.1  (rs2236757, p = 4,99 × × 10-8) en el gen del receptor de interferón IFNAR2.  (PROTECTOR) Tto Interferon 1, antifosfodiesterasas

  2. chr12q24.13 (rs10735079, p = 1.65 × 10-8) en un grupo de genes que codifican activadores de enzimas de restricción antivirales (OAS1, OAS2, OAS3), (PROTECTOR) tto interferon 1, antifosfodiesterasas.

  3. chr19p13.2 (rs2109069,  p = 2,3 × 10-12) cerca del gen que codifica la tirosina quinasa 2 (TYK2), (RIESGO) tto baricitinib

  4. chr19p13.3 (rs2109069, p = 3,98 × 10-12) dentro del gen que codifica la dipeptidil peptidasa 9 (DPP9),(RIESGO) tto CXCL10


Identificamos objetivos potenciales para la reutilización de medicamentos autorizados: mediante la asignación al azar mendeliana, encontramos pruebas que respaldan un vínculo causal entre la baja expresión de IFNAR2 y la alta expresión de TYK2 con una enfermedad potencialmente mortal;  Que produce en el tejido pulmonar alta expresión del receptor quimiotáctico de monocitos / macrófagos CCR2 asiciado con Covid-19 grave.  


Nuestros resultados identifican señales genéticas sólidas relacionadas con los mecanismos de defensa antivirales clave del huésped y mediadores del daño orgánico inflamatorio en Covid-19.  


Ambos mecanismos pueden ser susceptibles de tratamiento dirigido con fármacos existentes.  


Los ensayos clínicos aleatorizados a gran escala serán esenciales antes de cualquier cambio en la práctica clínica.  Dado que la enfermedad crítica en Covid-19 es causada, en parte, por una lesión inflamatoria que afecta los pulmones y los vasos sanguíneos pulmonares.1, 


existen al menos dos componentes biológicos distintos en el riesgo de mortalidad: 


  1. susceptibilidad a infecciones virales 

  2. propensión a desarrollar inflamación pulmonar dañina.  


Tanto la susceptibilidad a infecciones potencialmente mortales como a enfermedades inmunomediadas son fuertemente hereditarias.  


La susceptibilidad a virus respiratorios como la influenza es hereditaria y se sabe que está asociada con variantes genéticas específicas.


En Covid-19, un locus genético, en 3p21.31, se ha asociado repetidamente con la hospitalización


El TLR7, y varios genes implicados en la señalización del interferón tipo 1, incluida la subunidad del receptor IFNAR2. Genoma  estudios generales tienen el potencial de revelar mecanismos moleculares completamente nuevos de enfermedad crítica en Covid-19, que pueden proporcionar dianas terapéuticas para modular la respuesta inmune del huésped para promover la supervivencia.


Ahora existe una fuerte evidencia de que la enfermedad crítica causada por Covid-19 es  cualitativamente diferente de la enfermedad leve o moderada, incluso entre pacientes hospitalizados.  


Existen múltiples fenotipos de enfermedad distintos con diferentes patrones de presentación de síntomas13 y marcadas respuestas diferenciales a la terapia inmunosupresora.


En pacientes sin insuficiencia respiratoria, existe una tendencia al daño por el tratamiento con corticosteroides, mientras que entre los pacientes con problemas respiratorios críticos, hay un beneficio muy sustancial.


Sobre esta base, consideramos que los pacientes con insuficiencia respiratoria crítica por Covid-19 tienen una fisiopatología distinta.  


En el Reino Unido, el grupo de pacientes ingresados ​​en cuidados intensivos es relativamente homogéneo, con insuficiencia respiratoria hipoxémica profunda14. El proceso activo de la enfermedad en estos pacientes responde sorprendentemente al tratamiento con corticosteroides y se caracteriza por inflamación pulmonar que incluye daño alveolar difuso.  , entrada de macrófagos / monocitos pulmonares, vasculitis de la arteria pulmonar de células mononucleares y formación de microtrombos.


Las terapias dirigidas por el huésped han sido durante mucho tiempo una aspiración para el tratamiento de enfermedades graves causadas por virus respiratorios Identificación de loci genéticos asociados con la susceptibilidad a Covid-  19 pueden conducir a objetivos específicos para la reutilización o el desarrollo de fármacos.


El estudio GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care, genomicc.org) ha estado reclutando pacientes con síndromes de enfermedades críticas, que incluyen influenza, sepsis e infecciones emergentes, durante 5 años.  


Con el fin de comprender mejor los mecanismos del huésped que conducen al Covid-19 potencialmente mortal, realizamos un estudio de asociación de todo el genoma comparando pacientes críticamente enfermos con Covid-19 con controles de estudios genéticos poblacionales en el Reino Unido.  


Resultados


 Los casos críticamente enfermos se reclutaron a través del estudio GenOMICC en 208 Unidades de Cuidados Intensivos del Reino Unido y los casos hospitalizados a través del estudio Consorcio Internacional de Infecciones Respiratorias Agudas Graves (ISARIC) del Consorcio de Caracterización Clínica del Coronavirus (4C).  Se extrajo ADN de sangre completa y de genotipos de buena calidad de todo el genoma basados ​​en matrices obtenidos para 2734 individuos únicos (Materiales y métodos).  


En el locus en cromosoma 3 ya informado (rs73064425, OR = 2.14, × 10-30), encontramos una replicación robusta para las nuevas asociaciones en cuatro loci de GenOMICC: un locus en cromosoma 12  en el grupo de genes OAS  (rs74956615, OR = 1,59, descubrimiento p = 1,65 × 10-8), cerca de TYK2 × 10-8), en DPP9 en chromosoma 19  (rs2109069, OR = 1,36, descubrimiento p = 3,98 en chr19 (rs74956615, OR = 1,4, descubrimiento  p = 2,3 × 10-12), y un locus en el cromosoma 21, que contiene el gen IFNAR2 (rs2236757, OR = 1,28, descubrimiento p = 4,99 × 10-8)


Tres variantes, todas  en una región del cromosoma 6 en la que la estratificación de la población es difícil de controlar (el principal complejo de histocompatibilidad), no se replicó. Se necesitarán más estudios para determinar si estas asociaciones son reales. 



De estos, el IFNAR2 siguió siendo significativo después de que Bonferroni corrigió para pruebas múltiples para 7 pruebas. 


Hubo evidencia equívoca de heterogeneidad (HEIDI19 p = 0.015), lo que indica que el efecto de esta variante sobre la enfermedad crítica en Covid-19 puede estar mediado por otro mecanismo, lo que puede llevar a una subestimación o sobreestimación del efecto de IFNAR2  expresión sobre riesgo de enfermedad crítica.  


Ninguno de los genes fue estadísticamente significativo después de corregir por múltiples resultados de acuerdo con GWAS de otras comparaciones infecciosas e inflamatorias en este análisis (4,614 pruebas).  



Las señales de aleatorización mendeliana con direcciones consistentes de efecto fueron significativas para IFNAR2 (p = 7.5 × 10−4) y TYK2 (p = 5.5 × 10−5; .  



Utilizamos un metanálisis por contenido de información (MAIC) 24 para poner estos resultados en el contexto del conocimiento biológico existente sobre las interacciones huésped-virus en Covid.  


 También probamos las correlaciones genéticas con otros rasgos, es decir, el grado en que los componentes genéticos subyacentes se comparten con el Covid-19 severo.  


Se detectaron correlaciones genéticas positivas significativas para varios fenotipos de adiposidad, incluido el índice de masa corporal y la grasa de las piernas.  En cuanto a enfermedades, hubo un enriquecimiento significativo de variantes fuertemente asociadas en promotores y potenciadores, 26 particularmente aquellos identificados por el estudio EXaC como bajo una fuerte selección evolutiva 


El enriquecimiento más fuerte del tipo de tejido fue en el bazo (lo que puede reflejar  enriquecimiento en células inmunes), seguido del páncreas. Discusión Hemos descubierto y replicado asociaciones genéticas significativas con Covid-19 potencialmente mortal (Figura 1).  


Nuestro enfoque en la enfermedad crítica aumenta la probabilidad de que algunas de estas asociaciones se relacionen con la fase tardía de la enfermedad mediada por el sistema inmunitario asociada con insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica invasiva con  mecanismos fisiopatológicos completamente nuevos.  Debido a que la variación genética se puede utilizar para extraer una inferencia causal, la evidencia genética en apoyo de un objetivo terapéutico mejora sustancialmente la probabilidad de desarrollo exitoso de un fármaco


los resultados implican un papel causal para IFNAR2 y TYK2 también son estadísticamente significativos en los análisis confirmatorios.  


Nuestros hallazgos revelan que la enfermedad crítica en Covid-19 está relacionada con al menos dos mecanismos biológicos: las defensas antivirales innatas, que se sabe que son importantes al inicio de la enfermedad (genes IFNAR2 y OAS), y la lesión pulmonar inflamatoria impulsada por el huésped, que es un  Mecanismo clave de Covid-19 tardío y potencialmente mortal (DPP9, TYK2 y CCR2) 


Los interferones son mediadores canónicos de señalización antiviral del huésped y estimulan la liberación de muchos componentes esenciales de la respuesta temprana del huésped a la infección viral.30 De acuerdo con un papel beneficioso  para los interferones de tipo I, el aumento de la expresión de la subunidad del receptor de interferón IFNAR2 redujo las probabilidades de Covid-19 grave.


Dentro de los supuestos de la aleatorización mendeliana, esto representa evidencia de un papel protector para IFNAR2 en Covid-19.  Las mutaciones raras con pérdida de función en IFNAR2 se asocian con Covid-1912 grave y muchas otras enfermedades virales31,32. Esto sugiere que la administración de interferón puede reducir la probabilidad de enfermedad crítica en Covid-19, pero nuestra evidencia no puede distinguir cuándo está en  enfermedad, dicho tratamiento puede ser eficaz.  


El tratamiento con interferón exógeno no redujo la mortalidad en pacientes hospitalizados en un ensayo clínico a gran escala, lo que sugiere que este efecto genético puede estar mediado durante la fase temprana de la enfermedad cuando la carga viral es alta.  


La variante rs10735079 (chr12, p = 1,65 × 10-8) se encuentra en el grupo de genes de oligoadenilato sintetasa inducible por interferón (OAS) (OAS1, OAS2 y OAS3; Figura 1).  Nuestro TWAS detectó asociaciones significativas con la expresión predicha de OAS3 (Figura 2).  


Las variantes de OAS1 estaban implicadas en susceptibilidad al SARS-CoV en estudios de asociación de genes candidatos en Vietnam34 y China.35 Estos genes codifican enzimas que producen un mediador (2 ', 5'-oligoadenilato, 2-5A) que activa una enzima efectora, la ARNasa L. 


La ARNasa L degrada  ARN bicatenario, 36 un intermedio de replicación de los coronavirus.37 Los betacoronavirus OC43 y MHV producen fosfodiesterasas virales que escinden el mediador antivírico del hospedador 2-5A, 38 pero no se sabe que el SARS-CoV-2 tenga esta capacidad.  


Por lo tanto, los genes OAS también proporcionan un objetivo terapéutico potencial: la actividad de la fosfodiesterasa 12 endógena (PDE-12) degrada el mediador antivírico 2-5A del hospedador.  


Se encuentran disponibles inhibidores terapéuticos de la PDE-12 (sildenafilo?, teofilina?) y aumentan la actividad antiviral mediada por OAS.39 


La asociación en 19p13.3 (rs2109069, p = 3.98 × 1012) es una variante intrónica en el gen que codifica la dipeptidil peptidasa 9 (DPP9).  


Las variantes en este locus se asocian con la fibrosis pulmonar idiopática. DPP9 codifica una serina proteasa con diversas funciones intracelulares, incluida la escisión del mediador de señalización antiviral clave CXCL10, y funciones clave en la presentación de antígenos, 42 y la activación del inflamosoma.  


La intervención, particularmente la terapia experimental, son más abundantes en enfermedades posteriores y más graves, es importante que nuestros resultados también revelen genes que pueden actuar para impulsar la lesión orgánica inflamatoria.  


TYK2 es uno de los 4 genes diana para los inhibidores de JAK como el baricitinib, 44 uno de los nueve fármacos candidatos que usamos en la creación de nuestra lista de diana a priori.


Es probable que uno de estos genes, pero no todos, sea un mediador importante de enfermedades graves.  


La asociación con enfermedad crítica para la expresión de CCR2 (receptor 2 de quimiocina CC) inferida por genotipo es particularmente fuerte en el tejido pulmonar. 


CCR2 promueve la quimiotaxis de monocitos / macrófagos hacia sitios de inflamación, y hay una mayor expresión del ligando canónico para CCR2 (proteína quimioatrayente de monocitos / MCP1), en el líquido de lavado broncoalveolar de los pulmones de pacientes con Covid-19 durante la ventilación mecánica.46 MCP circulante-  1 se asocian con una enfermedad más grave.


La terapia con anticuerpos monoclonales anti-CCR2 en el tratamiento de la artritis reumatoide es segura.


El locus ABO también se asoció previamente con Covid-19,8, pero no fue significativo en todo el genoma en el genOMICC críticamente enfermo, lo que sugiere que esta variante puede estar asociada con la susceptibilidad a Covid-19, pero no con una enfermedad crítica.


El análisis de la heredabilidad compartida destaca una correlación positiva con la adiposidad.  


Esto no implica una relación causal, ya que pueden estar en juego una serie de sesgos, pero puede reflejar una combinación de dos efectos: en primer lugar, el aumento del IMC y el nivel socioeconómico más bajo son factores de riesgo importantes para el covid-19,grave y, en segundo lugar,  , Los participantes del Biobanco del Reino Unido provienen de forma desproporcionada de grupos sociales en los que la obesidad está subrepresentada en comparación con la población general.


 

Continuamos reclutando para el estudio GenOMICC, con la expectativa de que existan asociaciones adicionales y puedan detectarse con un mayor número de casos.  


Los estudios futuros que utilicen la secuenciación del genoma completo buscarán en el extremo más raro del espectro de frecuencias alélicas variantes que aumenten la susceptibilidad.  


Hemos descubierto asociaciones genéticas nuevas y altamente plausibles con enfermedades críticas en Covid-19.  Algunas de estas asociaciones conducen directamente a posibles enfoques terapéuticos para aumentar la señalización del interferón, antagonizar la activación e infiltración de monocitos en los pulmones o dirigirse específicamente a vías inflamatorias dañinas.  



https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y.