Resumen del artículo: MECANISMOS GENÉTICOS EN LOS PACIENTES CRÍTICAMENTE ENFERMOS POR COVID 19. 30 Nov. 2020
Pairo-Castineira, E. et al. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19. Nature
https://doi.org/10.1038/ s41586-020-03065-y (2020).
por Jaime Barrios Nassi MD ESP Ginecobstetricia y Epidemiologia
En el Covid 19 la inflamación pulmonar mediada por el huésped está presente, 1 y produce mortalidad, 2.
Las variantes genéticas del paciente Covid 19 crítico pueden mostrar objetivos terapéuticos a desarrollar.3
Estos son los resultados del estudio de asociación genómica (GWAS) GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) en 2244 pacientes con Covid-19 críticamente enfermos de 208 Unidades de cuidados intensivos (UCI) del Reino Unido.
Identificamos y replicamos nuevas asociaciones significativas en todo el genoma, en:
chr21q22.1 (rs2236757, p = 4,99 × × 10-8) en el gen del receptor de interferón IFNAR2. (PROTECTOR) Tto Interferon 1, antifosfodiesterasas
chr12q24.13 (rs10735079, p = 1.65 × 10-8) en un grupo de genes que codifican activadores de enzimas de restricción antivirales (OAS1, OAS2, OAS3), (PROTECTOR) tto interferon 1, antifosfodiesterasas.
chr19p13.2 (rs2109069, p = 2,3 × 10-12) cerca del gen que codifica la tirosina quinasa 2 (TYK2), (RIESGO) tto baricitinib
chr19p13.3 (rs2109069, p = 3,98 × 10-12) dentro del gen que codifica la dipeptidil peptidasa 9 (DPP9),(RIESGO) tto CXCL10
Identificamos objetivos potenciales para la reutilización de medicamentos autorizados: mediante la asignación al azar mendeliana, encontramos pruebas que respaldan un vínculo causal entre la baja expresión de IFNAR2 y la alta expresión de TYK2 con una enfermedad potencialmente mortal; Que produce en el tejido pulmonar alta expresión del receptor quimiotáctico de monocitos / macrófagos CCR2 asiciado con Covid-19 grave.
Nuestros resultados identifican señales genéticas sólidas relacionadas con los mecanismos de defensa antivirales clave del huésped y mediadores del daño orgánico inflamatorio en Covid-19.
Ambos mecanismos pueden ser susceptibles de tratamiento dirigido con fármacos existentes.
Los ensayos clínicos aleatorizados a gran escala serán esenciales antes de cualquier cambio en la práctica clínica. Dado que la enfermedad crítica en Covid-19 es causada, en parte, por una lesión inflamatoria que afecta los pulmones y los vasos sanguíneos pulmonares.1,
existen al menos dos componentes biológicos distintos en el riesgo de mortalidad:
susceptibilidad a infecciones virales
propensión a desarrollar inflamación pulmonar dañina.
Tanto la susceptibilidad a infecciones potencialmente mortales como a enfermedades inmunomediadas son fuertemente hereditarias.
La susceptibilidad a virus respiratorios como la influenza es hereditaria y se sabe que está asociada con variantes genéticas específicas.
En Covid-19, un locus genético, en 3p21.31, se ha asociado repetidamente con la hospitalización
El TLR7, y varios genes implicados en la señalización del interferón tipo 1, incluida la subunidad del receptor IFNAR2. Genoma estudios generales tienen el potencial de revelar mecanismos moleculares completamente nuevos de enfermedad crítica en Covid-19, que pueden proporcionar dianas terapéuticas para modular la respuesta inmune del huésped para promover la supervivencia.
Ahora existe una fuerte evidencia de que la enfermedad crítica causada por Covid-19 es cualitativamente diferente de la enfermedad leve o moderada, incluso entre pacientes hospitalizados.
Existen múltiples fenotipos de enfermedad distintos con diferentes patrones de presentación de síntomas13 y marcadas respuestas diferenciales a la terapia inmunosupresora.
En pacientes sin insuficiencia respiratoria, existe una tendencia al daño por el tratamiento con corticosteroides, mientras que entre los pacientes con problemas respiratorios críticos, hay un beneficio muy sustancial.
Sobre esta base, consideramos que los pacientes con insuficiencia respiratoria crítica por Covid-19 tienen una fisiopatología distinta.
En el Reino Unido, el grupo de pacientes ingresados en cuidados intensivos es relativamente homogéneo, con insuficiencia respiratoria hipoxémica profunda14. El proceso activo de la enfermedad en estos pacientes responde sorprendentemente al tratamiento con corticosteroides y se caracteriza por inflamación pulmonar que incluye daño alveolar difuso. , entrada de macrófagos / monocitos pulmonares, vasculitis de la arteria pulmonar de células mononucleares y formación de microtrombos.
Las terapias dirigidas por el huésped han sido durante mucho tiempo una aspiración para el tratamiento de enfermedades graves causadas por virus respiratorios Identificación de loci genéticos asociados con la susceptibilidad a Covid- 19 pueden conducir a objetivos específicos para la reutilización o el desarrollo de fármacos.
El estudio GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care, genomicc.org) ha estado reclutando pacientes con síndromes de enfermedades críticas, que incluyen influenza, sepsis e infecciones emergentes, durante 5 años.
Con el fin de comprender mejor los mecanismos del huésped que conducen al Covid-19 potencialmente mortal, realizamos un estudio de asociación de todo el genoma comparando pacientes críticamente enfermos con Covid-19 con controles de estudios genéticos poblacionales en el Reino Unido.
Resultados
Los casos críticamente enfermos se reclutaron a través del estudio GenOMICC en 208 Unidades de Cuidados Intensivos del Reino Unido y los casos hospitalizados a través del estudio Consorcio Internacional de Infecciones Respiratorias Agudas Graves (ISARIC) del Consorcio de Caracterización Clínica del Coronavirus (4C). Se extrajo ADN de sangre completa y de genotipos de buena calidad de todo el genoma basados en matrices obtenidos para 2734 individuos únicos (Materiales y métodos).
En el locus en cromosoma 3 ya informado (rs73064425, OR = 2.14, × 10-30), encontramos una replicación robusta para las nuevas asociaciones en cuatro loci de GenOMICC: un locus en cromosoma 12 en el grupo de genes OAS (rs74956615, OR = 1,59, descubrimiento p = 1,65 × 10-8), cerca de TYK2 × 10-8), en DPP9 en chromosoma 19 (rs2109069, OR = 1,36, descubrimiento p = 3,98 en chr19 (rs74956615, OR = 1,4, descubrimiento p = 2,3 × 10-12), y un locus en el cromosoma 21, que contiene el gen IFNAR2 (rs2236757, OR = 1,28, descubrimiento p = 4,99 × 10-8)
Tres variantes, todas en una región del cromosoma 6 en la que la estratificación de la población es difícil de controlar (el principal complejo de histocompatibilidad), no se replicó. Se necesitarán más estudios para determinar si estas asociaciones son reales.
De estos, el IFNAR2 siguió siendo significativo después de que Bonferroni corrigió para pruebas múltiples para 7 pruebas.
Hubo evidencia equívoca de heterogeneidad (HEIDI19 p = 0.015), lo que indica que el efecto de esta variante sobre la enfermedad crítica en Covid-19 puede estar mediado por otro mecanismo, lo que puede llevar a una subestimación o sobreestimación del efecto de IFNAR2 expresión sobre riesgo de enfermedad crítica.
Ninguno de los genes fue estadísticamente significativo después de corregir por múltiples resultados de acuerdo con GWAS de otras comparaciones infecciosas e inflamatorias en este análisis (4,614 pruebas).
Las señales de aleatorización mendeliana con direcciones consistentes de efecto fueron significativas para IFNAR2 (p = 7.5 × 10−4) y TYK2 (p = 5.5 × 10−5; .
Utilizamos un metanálisis por contenido de información (MAIC) 24 para poner estos resultados en el contexto del conocimiento biológico existente sobre las interacciones huésped-virus en Covid.
También probamos las correlaciones genéticas con otros rasgos, es decir, el grado en que los componentes genéticos subyacentes se comparten con el Covid-19 severo.
Se detectaron correlaciones genéticas positivas significativas para varios fenotipos de adiposidad, incluido el índice de masa corporal y la grasa de las piernas. En cuanto a enfermedades, hubo un enriquecimiento significativo de variantes fuertemente asociadas en promotores y potenciadores, 26 particularmente aquellos identificados por el estudio EXaC como bajo una fuerte selección evolutiva
El enriquecimiento más fuerte del tipo de tejido fue en el bazo (lo que puede reflejar enriquecimiento en células inmunes), seguido del páncreas. Discusión Hemos descubierto y replicado asociaciones genéticas significativas con Covid-19 potencialmente mortal (Figura 1).
Nuestro enfoque en la enfermedad crítica aumenta la probabilidad de que algunas de estas asociaciones se relacionen con la fase tardía de la enfermedad mediada por el sistema inmunitario asociada con insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica invasiva con mecanismos fisiopatológicos completamente nuevos. Debido a que la variación genética se puede utilizar para extraer una inferencia causal, la evidencia genética en apoyo de un objetivo terapéutico mejora sustancialmente la probabilidad de desarrollo exitoso de un fármaco.
los resultados implican un papel causal para IFNAR2 y TYK2 también son estadísticamente significativos en los análisis confirmatorios.
Nuestros hallazgos revelan que la enfermedad crítica en Covid-19 está relacionada con al menos dos mecanismos biológicos: las defensas antivirales innatas, que se sabe que son importantes al inicio de la enfermedad (genes IFNAR2 y OAS), y la lesión pulmonar inflamatoria impulsada por el huésped, que es un Mecanismo clave de Covid-19 tardío y potencialmente mortal (DPP9, TYK2 y CCR2)
Los interferones son mediadores canónicos de señalización antiviral del huésped y estimulan la liberación de muchos componentes esenciales de la respuesta temprana del huésped a la infección viral.30 De acuerdo con un papel beneficioso para los interferones de tipo I, el aumento de la expresión de la subunidad del receptor de interferón IFNAR2 redujo las probabilidades de Covid-19 grave.
Dentro de los supuestos de la aleatorización mendeliana, esto representa evidencia de un papel protector para IFNAR2 en Covid-19. Las mutaciones raras con pérdida de función en IFNAR2 se asocian con Covid-1912 grave y muchas otras enfermedades virales31,32. Esto sugiere que la administración de interferón puede reducir la probabilidad de enfermedad crítica en Covid-19, pero nuestra evidencia no puede distinguir cuándo está en enfermedad, dicho tratamiento puede ser eficaz.
El tratamiento con interferón exógeno no redujo la mortalidad en pacientes hospitalizados en un ensayo clínico a gran escala, lo que sugiere que este efecto genético puede estar mediado durante la fase temprana de la enfermedad cuando la carga viral es alta.
La variante rs10735079 (chr12, p = 1,65 × 10-8) se encuentra en el grupo de genes de oligoadenilato sintetasa inducible por interferón (OAS) (OAS1, OAS2 y OAS3; Figura 1). Nuestro TWAS detectó asociaciones significativas con la expresión predicha de OAS3 (Figura 2).
Las variantes de OAS1 estaban implicadas en susceptibilidad al SARS-CoV en estudios de asociación de genes candidatos en Vietnam34 y China.35 Estos genes codifican enzimas que producen un mediador (2 ', 5'-oligoadenilato, 2-5A) que activa una enzima efectora, la ARNasa L.
La ARNasa L degrada ARN bicatenario, 36 un intermedio de replicación de los coronavirus.37 Los betacoronavirus OC43 y MHV producen fosfodiesterasas virales que escinden el mediador antivírico del hospedador 2-5A, 38 pero no se sabe que el SARS-CoV-2 tenga esta capacidad.
Por lo tanto, los genes OAS también proporcionan un objetivo terapéutico potencial: la actividad de la fosfodiesterasa 12 endógena (PDE-12) degrada el mediador antivírico 2-5A del hospedador.
Se encuentran disponibles inhibidores terapéuticos de la PDE-12 (sildenafilo?, teofilina?) y aumentan la actividad antiviral mediada por OAS.39
La asociación en 19p13.3 (rs2109069, p = 3.98 × 1012) es una variante intrónica en el gen que codifica la dipeptidil peptidasa 9 (DPP9).
Las variantes en este locus se asocian con la fibrosis pulmonar idiopática. DPP9 codifica una serina proteasa con diversas funciones intracelulares, incluida la escisión del mediador de señalización antiviral clave CXCL10, y funciones clave en la presentación de antígenos, 42 y la activación del inflamosoma.
La intervención, particularmente la terapia experimental, son más abundantes en enfermedades posteriores y más graves, es importante que nuestros resultados también revelen genes que pueden actuar para impulsar la lesión orgánica inflamatoria.
TYK2 es uno de los 4 genes diana para los inhibidores de JAK como el baricitinib, 44 uno de los nueve fármacos candidatos que usamos en la creación de nuestra lista de diana a priori.
Es probable que uno de estos genes, pero no todos, sea un mediador importante de enfermedades graves.
La asociación con enfermedad crítica para la expresión de CCR2 (receptor 2 de quimiocina CC) inferida por genotipo es particularmente fuerte en el tejido pulmonar.
CCR2 promueve la quimiotaxis de monocitos / macrófagos hacia sitios de inflamación, y hay una mayor expresión del ligando canónico para CCR2 (proteína quimioatrayente de monocitos / MCP1), en el líquido de lavado broncoalveolar de los pulmones de pacientes con Covid-19 durante la ventilación mecánica.46 MCP circulante- 1 se asocian con una enfermedad más grave.
La terapia con anticuerpos monoclonales anti-CCR2 en el tratamiento de la artritis reumatoide es segura.
El locus ABO también se asoció previamente con Covid-19,8, pero no fue significativo en todo el genoma en el genOMICC críticamente enfermo, lo que sugiere que esta variante puede estar asociada con la susceptibilidad a Covid-19, pero no con una enfermedad crítica.
El análisis de la heredabilidad compartida destaca una correlación positiva con la adiposidad.
Esto no implica una relación causal, ya que pueden estar en juego una serie de sesgos, pero puede reflejar una combinación de dos efectos: en primer lugar, el aumento del IMC y el nivel socioeconómico más bajo son factores de riesgo importantes para el covid-19,grave y, en segundo lugar, , Los participantes del Biobanco del Reino Unido provienen de forma desproporcionada de grupos sociales en los que la obesidad está subrepresentada en comparación con la población general.
Continuamos reclutando para el estudio GenOMICC, con la expectativa de que existan asociaciones adicionales y puedan detectarse con un mayor número de casos.
Los estudios futuros que utilicen la secuenciación del genoma completo buscarán en el extremo más raro del espectro de frecuencias alélicas variantes que aumenten la susceptibilidad.
Hemos descubierto asociaciones genéticas nuevas y altamente plausibles con enfermedades críticas en Covid-19. Algunas de estas asociaciones conducen directamente a posibles enfoques terapéuticos para aumentar la señalización del interferón, antagonizar la activación e infiltración de monocitos en los pulmones o dirigirse específicamente a vías inflamatorias dañinas.
https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y.
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