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domingo, 27 de febrero de 2022

Consenso Testosterona en mujeres por Jaime Barrios Nassi

 Resumen del Consenso sobre tratamiento con testosterona en mujeres

por Jaime Barrios Nassi

Consenso publicado en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc.2019-01603, https://doi.org/10.1210/jc.2019-01603”.

Con el nombre de : Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women, Autores: Susan R Davis, Rodney Baber, Nicholas Panay, Johannes Bitzer, Sonia Cerdas Perez, et al.



La Endocrine Society y otras 10 sociedades médicas de prestigio internacional han emitido la primera declaración de posición global sobre el uso de testosterona en el tratamiento de las mujeres. La declaración fue publicada en cuatro revistas médicas internacionales líderes y ha sido autor de un equipo diverso de expertos líderes en todo el mundo.

Listado de sociedades que apoyan el consenso:

 

1.       The International Menopause Society

2.       The Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists

3.       The International Society for Sexual Medicine

4.       La Federacion Latinoamericana de Sociedades de Climaterio y Menopausia

5.       The American College of Obstetricians and Gynecologists

6.       The North American Menopause Society

7.       The European Menopause and Andropause Society

8.       The International Society for the Study of Women’s Sexual Health

9.       The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

10.   The Endocrine Society

 (J Clin Endocrinol Metab 104: 4660–4666, 2019)

 

Este consenso se produce como consecuencia del debate actual sobre la terapia de testosterona para mujeres, por primera vez, unificando criterios y percepciones de los miembros de las sociedades médicas científicas sobre el uso de la testosterona en mujeres.

"Esta declaración de posición tiene consecuencias globales de largo alcance. Asegura que un ensayo de terapia con testosterona es apropiado para Disfunción del Deseo Sexual Hipoactivo (HSDD), y enfatiza que la evidencia disponible no respalda el uso de testosterona para cualquier otro síntoma o afección médica ", dijo la coautora Susan Ruth Davis, FRACP, Ph.D., MBBS, de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia.

 

"También manifiesta que cuando se administra testosterona, los niveles resultantes no deben ser superiores a los observados en mujeres premenopáusicas”

Llegaron a la conclusión de que la testosterona puede ser efectiva para mejorar el bienestar sexual de las mujeres posmenopáusicas solo con HSDD. Los beneficios reconocidos incluyeron un mejor deseo sexual, excitación, orgasmo y placer, junto con una menor preocupación y angustia por el sexo.

Se cree que el HSDD afecta a alrededor del 32 % de las mujeres en la mediana edad; y, aunque es común que las mujeres pierdan interés en el sexo en el momento de la menopausia y después, el uso de testosterona como tratamiento ofrece a las mujeres un enfoque que puede mejorar significativamente su bienestar sexual y emocional relacionado.

El panel internacional hace un llamado a la industria, los investigadores y las organizaciones de financiación para que reconozcan la necesidad de realizar más investigaciones sobre la terapia de testosterona para mujeres de todas las edades y el desarrollo y licencia de productos formulados específicamente para mujeres.

La declaración fue desarrollada por una fuerza de trabajo multinacional y multidisciplinaria, cuyos miembros eran delegados de las principales sociedades médicas, y fue revisada por pares por comités de expertos de sociedades de todo el mundo.

RESUMEN Y MENSAJES CLAVE

El panel internacional concluyó que la única indicación basada en evidencia para la terapia de testosterona para mujeres es para el tratamiento de HSDD, con un efecto terapéutico moderado.

 Hay datos insuficientes para respaldar el uso de testosterona para el tratamiento de cualquier otro síntoma o afección clínica, o para la prevención de enfermedades.

Los metaanálisis de los datos disponibles no muestran eventos adversos graves a corto plazo durante el uso fisiológico de testosterona, con la advertencia de que las mujeres con alto riesgo cardio metabólico y otras enfermedades se excluyeron de las poblaciones de estudio.

No se ha establecido la seguridad de la terapia de testosterona a largo plazo.

Se consideró de suma importancia que el diagnóstico de HSDD implique una evaluación clínica completa y que otros factores que contribuyen a la FSD deben identificarse y abordarse antes de iniciar la terapia de testosterona.

Un nivel de testosterona total en sangre bajo no es diagnóstico de HSDD. Pero en toda paciente con tratamiento debe evaluarse los niveles con la testosterona total.

El tratamiento solo debe ser con formulaciones que logren concentraciones sanguíneas de testosterona que se aproximen a las concentraciones fisiológicas premenopáusicas.

Debido a que ningún producto femenino aprobado está aprobado actualmente por un organismo regulador nacional, las formulaciones masculinas se pueden usar juiciosamente en dosis femeninas y las concentraciones de testosterona en sangre se deben monitorear regularmente.

El panel recomendó el uso de testosterona compuesta.

 

El panel destacó la necesidad apremiante de más investigación sobre la terapia de testosterona para las mujeres y el desarrollo y licencia de productos indicados específicamente para las mujeres.

No hay indicaciones claras para la terapia con testosterona. Los médicos han tratado a las mujeres con testosterona durante décadas, con la intención de aliviar una variedad de síntomas, con riesgos y beneficios inciertos. La terapia de testosterona se prescribe fuera de las normas, usando formulaciones aprobadas para hombres con disminución de dosis o terapias compuestas. Haciendo necesario investigaciones que aclaren estos inconvenientes.

El objetivo es hacer una guía clara sobre qué mujeres podrían beneficiarse de la terapia con testosterona, e identificar cualquier práctica de prescripción que tenga el potencial para causar daño.

El Método que se escogió fue crear un grupo de trabajo de expertos y una revisión sistemática y metaanálisis.

SI QUIERES PROFUNDIZAR MAS:

RECOMENDACIONES

I. Medición de testosterona, disfunción sexual femenina y niveles de andrógenos endógenos

1.       Recomendaciones relativas a la medición de testosterona circulante en mujeres: Las concentraciones de testosterona disminuyen fisiológicamente con la edad y se mantienen estables por encima de los 65 años (Nivel IIB).  La testosterona total se puede medir con alta precisión con técnicas de laboratorio especificas (Grado B). pero las pruebas directas para la medición de testosterona total y libre son poco confiables en el rango femenino (Grado A).

Pero a pesar de esto la medición de testosterona mediante pruebas directas en la práctica clínica es apropiada, si no está disponible las pruebas específicas. (Opinión de expertos). La medición de testosterona total es mejor que la libre (Opinión de expertos).

2.       Recomendaciones para la terminología disfunción sexual femenina: La disfunción del deseo sexual hipoactivo (DDSH) y el trastorno de la excitación sexual femenina (TESF) deben clasificarse por separado par lo referente al uso de (Grado B).

El diagnóstico de DDSH debe basarse en una evaluación clínica de criterios diagnósticos disponibles, como ISSWSH, CIE 11 (Opinión de expertos).

3.       concentraciones de andrógenos endógenos y la función sexual femenina: Las asociaciones entre las concentraciones de andrógenos endógenos, fisiología y función sexual en  mujeres siguen siendo incierta (Insuficiente). No se puede usar un nivel de andrógenos para diagnóstico de disfunción sexual (Grado C).

II. Recomendaciones a terapia con testosterona a mujeres

1.       No hay datos suficientes para recomendar el uso de testosterona (Insuficiente) en postmenopáusicas con DDSH, con / o sin terapia con estrógenos concurrentes, a pesar de que la terapia con testosterona, en dosis que se aproximan a las concentraciones fisiológicas premenopáusicas, ejerce un efecto beneficioso sobre la función sexual, incluyendo aumentos, por encima de los efectos de la terapia con placebo, de un promedio de un evento sexual satisfactorio por mes y aumentos en los subdominios de deseo sexual, excitación, función orgásmica, placer y capacidad de respuesta sexual, junto con una reducción de las preocupaciones sexuales, incluida la angustia sexual (Nivel I, Grado A). Este manejo no puede generalizarse a otros subtipos de DSF o mujeres sin disfunción sexual (Opinión de expertos), ni a formulaciones que provoquen concentraciones sanguíneas supra fisiológicas de testosterona o preparaciones compuestas (magistrales). (Opinión de expertos).

2.       En mujeres postmenopáusicas no hay pruebas que mejore el rendimiento cognitivo, o el retraso en el deterioro cognitivo (Insuficiente). No mejoran el bienestar general (Nivel I, Grado A). En las premenopáusicas la testosterona puede mejorar el bienestar, pero los datos no son concluyentes (Nivel 1, Grado B). No se ha demostrado un efecto sobre la depresión (Nivel I, Grado B).

3.       Estudios no avalan efectos musculoesqueléticos, no respaldan un efecto sobre la densidad mineral ósea (Nivel I, Grado A), ni en la masa corporal magra, la grasa corporal total o la fuerza muscular (Nivel I, Grado A).

4.       La terapia para mujeres postmenopáusicas se asocia con incremento leve de acné y el crecimiento del vello facial/corporal, pero no con alopecia, clitoromegalia o cambio de voz (Nivel I, Grado A).

5.       La terapia oral se asocia con perfiles lipídicos adversos con efectos negativos sobre los niveles de colesterol HDL y colesterol LDL, y no se recomienda en prevención cardiovascular (Nivel I, Grado A). Estudios de terapias no orales con testosterona en dosis que se aproximan a las concentraciones fisiológicas de testosterona para mujeres premenopáusicas, no han mostrado a corto plazo efectos adversos significativos en los perfiles de lípidos (Nivel I, Grado A). La terapia con testosterona no se ha asociado con aumentos en la presión arterial, o niveles sanguíneos de glucosa o de HbA1c (Nivel I, Grado A).

Se ha observado una tendencia a un mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) con la terapia con testosterona, sin embargo, no se puede excluir el rol de la terapia concurrente con estrógenos sobre el posible riesgo de TVP (Nivel I, Grado A).

No hay estudios con población de alto riesgo de enfermedad cardio metabólica.

6.       La terapia no aumenta la densidad mamográfica de los senos (Nivel I, Grado A), ni a corto plazo con testosterona transdérmica afecta el riesgo de cáncer de seno (Nivel I, Grado A). Estudios insuficientes para evaluar el riesgo de cáncer de mama a largo plazo (datos insuficientes).

Las mujeres con cáncer de mama fueron excluidas de los estudios con esta terapia. Se recomienda precaución para el uso de testosterona en mujeres con cáncer de mama sensible a las hormonas (Opinión experta).

7.       La terapia con testosterona para mujeres posmenopáusicas, en dosis que se aproximan a las concentraciones fisiológicas de testosterona para mujeres premenopáusicas de bajo riesgo cardio metabólico, no está asociada a eventos adversos graves hasta 24 meses post tratamiento (Nivel I, Grado A).

III. Atención clínica de mujeres postmenopáusicas.

1.       La DSF, que incluye DDSH, TESF y el trastorno/disfunción orgásmica, tiene múltiples etiologías, incluidos factores biopsicosociales como el desequilibrio neuroendocrino, enfermedad física, las dificultades interpersonales, la angustia psicológica y los valores culturales o religiosos sexualmente represivos (Grado C). Los tratamientos deben seguir este modelo biopsicosocial e incluir opciones farmacológicas (terapias hormonales y otros agentes farmacológicos), psicoterapia o tratamientos multimodales que combinen ambos (Grado B).

Actualmente, ningún cuestionario cubre todos los dominios de la función sexual femenina, por lo que se debe utilizar una combinación de diferentes cuestionarios. Los eventos sexuales satisfactorios ya no deben usarse como una medida de eficacia primaria en estudios clínicos de mujeres con DSF. Existe la necesidad de un instrumento para evaluar la función sexual con las siguientes características: aplicabilidad general; no específico de una enfermedad; alta validez discriminante entre mujeres diagnosticadas con DSF y mujeres sexualmente funcionales; validado, como un instrumento para detectar y diagnosticar la DSF y demostrar una respuesta clínicamente significativa a la intervención.

2.        La única indicación basada en la evidencia para el uso de testosterona en mujeres es para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas que han sido diagnosticadas con DDSH después de una evaluación biopsicosocial formal (Nivel I, Grado A).

Cuando no está disponible una apropiada preparación, es razonable la prescripción fuera de etiqueta de una formulación masculina aprobada, siempre en concentraciones más bajas manteniendo el rango fisiológico femenino (Opinión de expertos).

La terapia con testosterona "bioidéntica" no puede ser recomendada para el tratamiento del DDSH, debido a la falta de evidencia de eficacia y seguridad, a menos que no se disponga de una preparación equivalente autorizada (Opinión de expertos).

No se recomienda el uso que dé como resultado concentraciones supra fisiológicas de testosterona, incluidos gránulos e inyecciones (Opinión de expertos).

Si se realiza una prueba de terapia con testosterona para el DDSH, se debe medir una concentración de testosterona total de referencia antes del comienzo, repitiéndose esta medición de 3 a 6 semanas después del inicio del tratamiento (Nivel IIA, Grado C).

La respuesta clínica al tratamiento debe ser monitorizada en los pacientes, evaluando la aparición de signos de exceso de andrógenos mediante la medición de un nivel sérico de testosterona total cada 6 meses (Opinión de expertos). Si no se experimenta beneficio alguno a los 6 meses, se debe suspender el tratamiento (Nivel IB, Grado C).

IV. Recomendaciones sobre otras preparaciones androgénicas

1.       La dehidroepiandrosterona (DHEA) sistémica no se asocia con una mejora significativa en la libido o la función sexual en mujeres postmenopáusicas con función suprarrenal normal y no se puede recomendar para mujeres con DDSH (Nivel IA, Grado A). No se esta a favor de la indicación de testosteronas bioidénticas (Opinión de expertos)

 

 

 

El panel internacional concluyó que la única indicación basada en evidencia para la terapia con testosterona para mujeres es para el tratamiento de la DDSH, con datos disponibles que respaldan un efecto terapéutico moderado. No hay datos suficientes para respaldar el uso de testosterona para el tratamiento de cualquier otro síntoma o condición clínica, o para la prevención de enfermedades.

Se consideró de suma importancia que el diagnóstico de la DDSH implica una evaluación clínica completa y que otros factores que contribuyen a la DSF deben identificarse y abordarse antes de iniciar la terapia con testosterona.

No debe usarse la medición del nivel sérico de testosterona total para diagnosticar la DDSH.

El tratamiento solo debe realizarse con formulaciones que logren concentraciones sanguíneas de testosterona que se aproximen a las concentraciones fisiológicas premenopáusicas.

Dado que ningún producto femenino aprobado está aprobado actualmente por un organismo regulador nacional, las formulaciones masculinas se pueden en dosis femeninas y las concentraciones de testosterona en sangre se deben controlar regularmente.

El panel destacó la necesidad apremiante de más investigación sobre la terapia con testosterona para mujeres y el desarrollo y licencia de productos indicados específicamente para mujeres.

 

Bibliografía

Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women, Autores: Susan R Davis, Rodney Baber, Nicholas Panay, Johannes Bitzer, Sonia Cerdas Perez, et al. “The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc.2019-01603, https://doi.org/10.1210/jc.2019-01603”.

http://www.aapec.org/images/IMS_Consenso_global_declaracion_y_posicionamiento_sobre_la_terapia_con_testosterona_en_mujeres.pdf

https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=94816

https://encolombia.com/medicina/revistas-medicas/menopausia/vm-222/terapias-hormonales-compuestas/

lunes, 14 de diciembre de 2020

ADAPTACIÓN AL EMBARAZO

 RESUMEN Y TRADUCCIÓN DEL ARTÍCULO: “ADAPTACIÓN AL EMBARAZO”.

Por Jaime Barrios N





Escrito por FRANCESCA PARISI, ALICE ZAVATTA, ROBERTA MILAZZO e IRENE CETIN y publicado en el libro “New Technologies in Perinatal Medicine 2020”


INTRODUCCIÓN


Durante el embarazo, se producen varios cambios anatómicos y fisiológicos maternos para garantizar el desarrollo adecuado del feto y preparar a la madre para el parto. Estos incluyen cambios cardiovasculares, renales, hematológicos, respiratorios y metabólicos que buscan un mayor suministro de oxígeno y nutrientes a la unidad fetoplacentaria y una mayor protección contra el sangrado propio del  posparto. 


En las últimas décadas se ha demostrado que también  el período de desarrollo intrauterino influye en la vida adulta, principalmente a través de modificaciones epigenéticas que afectan el fenotipo postnatal de los bebés. 


Este concepto establece un nuevo papel a la atención obstétrica, indicando que es útil  para mejorar el estado de salud y disminuir el riesgo de enfermedades crónicas de las generaciones futuras. 


La mala adaptación materna al embarazo puede conducir a trastornos a corto plazo en el desarrollo intrauterino, como un crecimiento fetal anormal, bajo peso al nacer y desarrollo morfológico alterado, y problemas a largo plazo como aumentar el riesgo de enfermedades crónicas. 


PERÍODO PERICONCEPCIONAL


Poco a poco la priorización de la atención, que antes se daba en sólo el trabajo de parto , luego al tercer y último trimestre del embarazo, ha pasado en la actualidad a priorizar la atención en el primer trimestre del embarazo (inversión de la pirámide de atención), y más aún a la etapa preconcepcional, este enfoque que  se centra al primer trimestre y al tiempo alrededor de la concepción, se conoce como "período periconcepcional", todas las actividades que garanticen la detección temprana, todas las medidas que mejoren el diagnóstico y modifiquen para bien el transcurso del embarazo,  evitaran  los resultados adversos a largo plazo, cómo están demostrando los estudios que se  prolongan a través de la niñez e inclusive de la vida adulta. 


El período periconcepcional representa una ventana de tiempo fundamental desde un punto de vista biológico, comenzando con la maduración de los gametos, pasando por los eventos de fertilización e implantación, y terminando con el desarrollo de las estructuras embrionarias y las primeras etapas de la placentación. Siendo crucial para una adaptación normal al embarazo. Cualquier desviación patológica en este intervalo de tiempo puede conducir a enfermedades en la segunda mitad del embarazo y a cambios definitivos en el fenotipo del adulto


Aunque la morbilidad y mortalidad perinatal y el riesgo de enfermedades no transmisibles se relacionan principalmente con complicaciones diagnosticadas durante la segunda parte del embarazo (trastornos hipertensivos, restricción del crecimiento intrauterino, parto prematuro), también es evidente que estas afecciones realmente se originan durante las primeras etapa del embarazo e incluso antes, indicando la importancia implícita del desarrollo de gametos, placenta y embriones.



ADAPTACIONES INMUNES Y CARDIOVASCULARES


Las adaptaciones inmunes y cardiovasculares de la madre, incluida la decidualización temprana del endometrio, la posterior implantación e invasión del trofoblasto y la transformación de la circulación uterina en vasos de baja resistencia, son todos eventos periconcepcionales necesarios para el desarrollo placentario exitoso, con efectos a corto y largo plazo durante y después de  la segunda mitad del embarazo. 


Todos estos procesos están orquestados por varias moléculas y proteasas placentarias, incluidos los factores de crecimiento endotelial y placentario (factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF], factor de crecimiento placentario [PlGF]) y mediadores vasoactivos (p. Ej., Óxido nítrico, factor de crecimiento transformante [TGF] ] -ß y prostaciclina endotelial). Junto con la disminución de la reactividad vascular sistémica a la angiotensina II y la noradrenalina, estos eventos locales tempranos junto con la liberación sistémica de mediadores placentarios conducen a la vasodilatación periférica y la caída de las resistencias vasculares sistémicas, llevando a que la presión sistólica y diastólica disminuya a su nivel más bajo entre las 24–26 semanas. 


La expansión del volumen sanguíneo, que comienza alrededor de las 12 semanas de gestación, representa un cambio cardinal para apoyar las crecientes solicitudes metabólicas de la unidad fetoplacentaria y proteger a la madre contra la hipotensión y la pérdida de sangre posparto. Esta expansión plasmática supera el incremento de los componentes celulares, con la consiguiente hemodilución y anemia gestacional fisiológica, perfusión uteroplacentaria adecuada y conduciendo a un menor trabajo cardíaco. 


Esta hipervolemia es el resultado de diferentes mecanismos mediados por la estimulación estrogénica, incluida la activación del eje renina-angiotensina, niveles más altos de aldosterona y reducción del péptido natriurético auricular. 


Se sabe que la expansión del volumen plasmático es menor en embarazos complicados por hipertensión, preeclampsia y restricción del crecimiento fetal, aunque no está claro si estas mujeres ya tienen un volumen menor antes del embarazo o si esto es consecuencia de una mala adaptación hemodinámica.


Por otro lado, la disminución de las resistencia vascular periférica aumenta la frecuencia cardíaca, por activación del sistema nervioso simpático. 


La elevación del gasto cardíaco del embarazo es causado por el incremento de precarga (expansión del volumen sanguíneo), la reducción de la poscarga (caída de las resistencias vasculares periféricas) y el aumento de la frecuencia cardíaca materna. 


La fracción de eyección permanece constante, lo que representa un marcador confiable de la función ventricular izquierda.


Los embarazos complicados por trastornos hipertensivos y la restricción del crecimiento fetal generalmente muestran una adaptación hemodinámica disfuncional: bajo gasto cardíaco y alta resistencia vascular total. Además, el aumento de la poscarga de condiciones hipertensivas conduce a una remodelación ventricular izquierda compensatoria, necesaria para reducir el estrés de la pared y equilibrar la demanda y el suministro de oxígeno al miocardio. 


Es claro que si el primer paso periconcepcional de la invasión adecuada del trofoblasto y la remodelación de la arteria espiral no logra construir una circulación placentaria adecuada, la placenta isquémica resultante y el estrés oxidativo local conducen a un endotelio sistémico disfuncional, mayor liberación de factores antiangiogénicos (sFlt-1, endoglina) y citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF] -α), que finalmente provocan inadaptación cardiovascular, trastornos hipertensivos y restricción del crecimiento fetal manifestados en la segunda mitad del embarazo.



CAMBIOS METABÓLICOS 


El período periconcepcional representa el punto de partida de todas las adaptaciones metabólicas que conducen al desarrollo placentario adecuado para la entrega adecuada de nutrientes y el crecimiento fetal normal prenatal. La primera mitad del embarazo se caracteriza fisiológicamente por procesos anabólicos destinados a almacenar energía en el tejido adiposo materno. En este período y bajo el efecto directo de las hormonas relacionadas con el embarazo que aumentan tanto la liberación de insulina como la sensibilidad celular a esta (estrógenos, progesterona,el lactógeno placentario y la hormona del crecimiento), también hace que se aumente progresivamente la  sensación hambre y procesos lipogénicos. 


En cambio la segunda mitad del embarazo se vuelve un estado catabólico esencial para aumentar la entrega de nutrientes al feto en crecimiento. En este contexto, la resistencia a la insulina materna representa el mecanismo fisiológico clave que conduce a la producción incrementada de glucosa endógena, a la actividad lipolítica, y finalmente al aumento de la entrega de glucosa materna y ácido graso libre (FFA) a la unidad fetoplacentaria.


Los trastornos en las adaptaciones metabólicas pueden conducir a resistencia patológica a la insulina, hiperglucemia crónica e hiperinsulinemia que caracterizan la diabetes mellitus gestacional (DMG). 


Como síndrome multifactorial, la DMG se caracteriza por una disfunción de las células ß que produce una producción excesiva de insulina y resistencia periférica a la insulina, lo que conduce a una reducción de la captación de glucosa, la diferenciación de adipocitos y la expresión génica de los reguladores de señalización de insulina.


El tejido adiposo materno, como órgano endocrino junto con la placenta, representa el principal mediador de las adaptaciones metabólicas anormales tempranas, con efectos sobre las vías metabólicas, vasculares e inflamatorias que eventualmente configuran varios resultados obstétricos adversos en el contexto de la obesidad materna, incluida la DMG y trastornos hipertensivos. 


En las embarazadas obesas, se incrementan los cambios en el perfil de los lípidos maternos, aumentan los triglicéridos y disminuyen las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad, y se estimula la expresión placentaria de proteínas de unión a ácidos grasos, esto conducirá a una mayor entrega de nutrientes al feto con el sobrecrecimiento prenatal resultante. Además, se interrumpe la biomagnificación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, lo que conduce a una menor disponibilidad de ácido araquidónico y DHA ( ácido docosahexaenoico) para el feto,  este último por ejemplo es un ácido graso altamente insaturado (posee 6 dobles enlaces) y que pertenece a la serie o familia de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena muy larga (superiores a 18 carbonos), las funciones biológicas y los requerimientos nutricionales de este ácido graso han llamado poderosamente la atención en los últimos años, debido al particular rol que tiene el DHA en el desarrollo y función del sistema nervioso y en el órgano visual en el feto y el recién nacido.  La deficiencia de DHA provoca mayor riesgo de enfermedades crónicas durante la vida posnatal.



NUTRICIÓN Y VIDA SALUDABLE


El estilo de vida materno poco saludable y los factores nutricionales deficientes se constituyen en factores de riesgo modificables que afectan las adaptaciones maternas tempranas y conducen a la placentación anormal, provocando efectos adversos del embarazo y enfermedades crónicas en la vida futura del bebé.


En este contexto, el tabaquismo materno periconcepcional se asocia significativamente con la restricción del crecimiento intrauterino y el parto prematuro, probablemente como consecuencia de la hipoxia, el estrés oxidativo excesivo y el papel pro angiogénico de la nicotina, que eventualmente altera la vasculogénesis placentaria temprana, el desarrollo velloso y función. Incluso la desnutrición materna cualitativa o cuantitativa impacta negativamente en varias vías de desarrollo embrionario y placentario.


La administración de suplementos de ácido fólico periconcepcional y la adherencia a una dieta mediterránea se han asociado con mejores índices de  Doppler uteroplacentarios durante la segunda mitad del embarazo y mejor peso placentario. 


Estas asociaciones se explican principalmente por la ingesta alterada de nutrientes que actúan como cofactores en el metabolismo del carbono durante el período de periconcepción. Esta vía es esencial para la biosíntesis celular y la reparación y metilación del ADN, y cualquier alteración da como resultado una abrumadora oxidación, inflamación, apoptosis y metilación produciendo una cromatina anormal. 


En este contexto, los primeros trastornos de un carbono, demostrados por el aumento de la homocisteína total del plasma materno y la disminución de las concentraciones de folato de glóbulos rojos y vitamina B12 en suero, se han relacionado con resultados de disminución del crecimiento embrionario y transtornos de su desarrollo morfológico, mayor incidencia de anomalías congénitas y placentación anormal, con altos índices de insuficiencia placentaria en la segunda mitad del embarazo. Todos estos eventos finalmente conducen a un mayor riesgo de trastornos hipertensivos, restricción del crecimiento intrauterino y parto prematuro, con efectos cardiovasculares y metabólicos en la vida infantil y adulta. 


Otro logro crucial de las recientes investigaciones: aunque el resultado reproductivo del período periconcepcional (p. ej., fertilidad, aborto espontáneo, malformaciones congénitas) es universalmente conocido por estar fuertemente asociado con el ambiente materno y sus hábitos (suplementos de ácido fólico, hábito de fumar, consumo de alcohol), ahora se han detectado fuertes asociaciones entre la nutrición materna, el estilo de vida y el crecimiento embrionario del primer trimestre, contradiciendo la  idea de que el desarrollo embrionario es independiente de los estímulos externos y es constante en cada mujer y en cada embarazo.


Además, el deterioro del crecimiento embrionario del primer trimestre se ha asociado con un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo y enfermedades no transmisibles en la edad adulta, lo que subraya aún más la importancia de la atención periconcepcional y las intervenciones tempranas.



PAPEL PLACENTARIO


La placenta es un órgano único que representa un vínculo indispensable entre la madre y el feto. Todavía no se sabe cómo la placenta humana y el feto pueden conducir a la adaptación materna al embarazo. Recientemente, a la liberación de vesículas de membrana se le ha dado un papel crucial como un mediador importante de la comunicación intercelular. 


Con respecto al embarazo, varios estudios mostraron que la placenta puede liberar vesículas extracelulares en la circulación materna a las 6 semanas de gestación.  Las vesículas circulantes, clasificadas como microvesículas y exosomas, contienen moléculas de señalización (ARN y proteínas) que son representativas del origen placentario. Debido a la capacidad de transferir sus contenidos a células diana específicas, los exosomas placentarios finalmente pueden modular la función biológica del tejido diana que conduce a la adaptación materna (mala) durante el embarazo. 


En embarazos normales, exosomas embrionarios y placentarios inducen inmunotolerancia materna al mejorar la apoptosis de células T y reducir las células T efectora. Además, los exosomas liberados de los tejidos metabólicamente activos, incluida la placenta, finalmente podrían iniciar la reprogramación metabólica en el tejido objetivo final. Esto representa una plataforma potencial para modificaciones metabólicas maternas que eventualmente conducen a la enfermedad si se interrumpe (por ejemplo, diabetes mellitus gestacional).





Aunque los exosomas se producen constitutivamente a partir de células, las condiciones patológicas y el microambiente de la célula placentaria parental (por ejemplo, hipóxica o lipogénica) pueden modular la biogénesis del exosoma, el contenido de la molécula y la liberación. Además, se ha detectado una fuerte asociación entre la concentración de exosomas placentarios en la sangre materna y la incidencia de complicaciones del embarazo, como diabetes mellitus gestacional o preeclampsia. 


Como la mayoría de las complicaciones del embarazo parecen originarse desde las primeras etapas del embarazo, durante el período periconcepcional, y luego se hacen evidentes solo en la segunda mitad del embarazo, cuando generalmente no hay o hay pocas terapias, excepto el parto, hay un creciente número de estudios centrados en la investigación de marcadores tempranos de disfunción embrio-placentaria, para desarrollar estrategias de prevención exitosas. 


Las modificaciones tempranas en el perfil de biomarcadores derivados de la placenta podrían representar un instrumento útil para identificar la mala adaptación temprana en mujeres asintomáticas y pacientes con riesgo de complicaciones del embarazo.



RESUMEN

El período periconcepcional es fundamental para un embarazo saludable. Las adaptaciones maternas comienzan en la concepción y determinan los cambios que conducen al desarrollo apropiado de la placenta y a la disponibilidad de nutrientes para el feto. Cuando estos cambios son inadecuados los resultados son trastornos en el feto, el infante y el adulto.

jueves, 15 de diciembre de 2011

CESÁREA: ¿OCITOCINA EN BOLO O BOLO+INFUSIÓN

Control de la hemorragia


El agregado de una infusión de ocitocina después del parto por cesárea reduce la necesidad de agentes uterotónicos adicionales sin afectar la incidencia global de la hemorragia obstétrica mayor.

Dres. : Sharon R Sheehan, Alan A Montgomery, Michael Carey¸Fionnuala M McAuliffe, Maeve Eogan, Ronan Gleeson, Michael Geary, Deirdre J Murphy
BMJ 2011; 343: d4661 doi: 10.1136/bmj.d4661


Introducción
La cesárea es una de las principales operaciones que con más frecuencia se realizan en las mujeres en todo el mundo. En las últimas cuatro décadas, estas operaciones han aumentado entre el 20% y el 30% en los países más desarrollados, hasta un 40% en China, alcanzando el 70% en algunos países de América Latina. La morbilidad operatoria incluye la hemorragia, la anemia, los riesgos de la transfusión, la histerectomía y, en los casos graves, la muerte materna. La hemorragia obstétrica es la causa principal de mortalidad materna en todo el mundo, y en la mayoría de los casos está relacionada con la atonía uterina.

Aunque el valor de la administración sistemática de ocitócicos después del parto, destinados a reducir la hemorragia posparto vaginal, ha sido quedado gien establecido, pero su valor después de la operación cesárea ha recibido poca atención. Se supone que los beneficios de los ocitócicos que se observan en los partos vaginales también se aplican a la operación cesárea. Las guías del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (Reino Unido) para la operación cesárea recomiendan una dosis de 5 UI de ocitocina en bolo intravenoso lento después del parto del feto. Esta dosis está basada en los principios del manejo activo de la tercera etapa del trabajo de parto y es compatible con la práctica en la mayor parte de los países de Europa y Australia. En una encuesta a los obstetras y anestesistas del Reino Unido, el tratamiento estándar fue un bolo de ocitocina, aunque la dosis varió entre 5 UI y 10 UI. En los centros donde el bolo de ocitocina se utiliza de manera rutinaria, peri cuando se produce una hemorragia recurren a una infusión adicional de ocitocina. Esta práctica ha llevado a algunos obstetras a utilizar una infusión adicional de ocitocina en forma selectiva o de rutina para casos de alto riesgo, a pesar de la falta de evidencia para apoyar esta práctica.

Por el contrario, una práctica alternativa en los Estados Unidos recomienda el uso de una infusión de ocitocina en lugar de una dosis en bolo. Este enfoque puede estar reflejando la preocupación acerca de los efectos fisiológicos de la ocitocina cuando es administrada en bolo intravenoso. La ocitocina tiene una vida media corta (40-10 minutos) y por lo tanto, la ventaja potencial de una infusión de ocitocina en la cesárea es la de mantener la contractilidad uterina durante todo el procedimiento quirúrgico y el período posparto inmediato, que es el momento en que mayormente se produce la hemorragia. Se han evaluado varios agentes uterotónicos nuevos, y una guía canadiense reciente recomienda para la operación cesárea el uso de carbetocina (un  ocitócico sintético de acción prolongada) en lugar de la ocitocina. Sin embargo, la carbetocina es cara y no está disponible en lugares donde los recursos son escasos.

El objetivo de este estudio fue comparar una dosis estándar de 5 UI de ocitocina en bolo y una infusión adicional de 40 UI de ocitocina (bolo e infusión) con un bolo de 5 UI de ocitocina y la infusión de placebo (bolo único), para determinar si el uso de un fármaco barato y ampliamente utilizado puede mejorar aún más la prevención de la hemorragia en la operación cesárea.

Los autores postulan que una infusión sistemática adicional de ocitocina reduciría tanto la incidencia de la hemorragia obstétrica mayor como el uso de un agente uterotónico adicional para prevenir la atonía uterina.

Diseño
Estudio a doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, que se llevó a cabo desde febrero de 2008 hasta junio de 2010 en 5 maternidades de la República de Irlanda. Los participantes fueron 2.069 mujeres con indicación de cesárea electiva de un embarazo simple. Se excluyeron las mujeres con placenta previa, trombocitopenia, coagulopatías, hemorragia obstétrica mayor previa (> 1.000 ml) o fibroma conocido, las mujeres bajo tratamiento anticoagulante, las que no entendían el idioma inglés y las menores de 18 años.

Intervención
El grupo intervenido recibió una inyección intravenosa lenta en bolo de 5 UI de oxitocina durante 1 minuto más la infusión adicional de 40 UI de ocitocina en 500 ml de solución salina al 0,9% durante 4 horas (bolo e infusión). El grupo placebo recibió 5 UI de ocitocina en bolo durante 1 minuto y 500 ml de solución salina 0,9% durante 4 horas (infusión de placebo) (bolo solamente).

Resultado principal: hemorragia obstétrica importante (pérdida de sangre >1.000 ml) y la necesidad de un agente uterotónico adicional.

Resultados
No se hallaron diferencias en la incidencia de hemorragia obstétrica mayor entre ambos grupos; bolo e infusión: 15,7% (158/1007) v bolo solo: 16,0%  (159/994), riesgo relativo ajustado 0.98). La  necesidad de un agente uterotónico adicional  en el grupo de bolo e infusión fue menor que en el grupo de bolo solamente: 12,2% (126/1033) vs. 18,4% (189/1025), RR 0,61 (0,48 a 0,78). Las mujeres del grupo bolo e infusión fueron menos propensas a tener una hemorragia obstétrica importante que las mujeres que recibieron ocitocina en bolo solamente según fuesen tratadas por un obstetra de menor o mayor experiencia (menor experiencia vs. mayor experiencia) (RR 0,57; 0,35 a 0,92).

Comentario
En este gran ensayo muulticéntrico de mujeres que dieron a luz por cesárea por elección, se comprobó que una infusión de ocitocina asociada a un bolo de ocitocina no tuvo ningún efecto sobre la incidencia global de hemorragia obstétrica mayor en comparación con un bolo de ocitocina e infusión de placebo. Sin embargo, una infusión adicional de ocitocina redujo la necesidad de otro agente uterotónico. La hemorragia obstétrica mayor se redujo después del uso de ocitocina en bolo e infusión de ocitocina en las cesáreas realizadas  por obstetras noveles en comparación con los obstetras de alto nivel. El uso de una infusión de ocitocina después de un bolo inicial no aumentó la incidencia de efectos colaterales.

Fortalezas y limitaciones
Los autores destacan como fortalezas del estudio el haber realizado un gran ensayo clínico pragmático en los 5 centros de maternidad en la República de Irlanda; haber definido la población con cuidado, con una serie de indicaciones para la operación cesárea y diferentes grados de experiencia del cirujano. Además, dicen, los resultados son generalizables a poblaciones similares y las técnicas quirúrgicas y la anestesia fueron estandarizadas. Los datos fueron recolectados por personal capacitado debidamente para la medición de la pérdida de sangre. El volumen de células empaquetadas se controló cada 48 horas después del parto para proporcionar un intervalo adecuado para el equilibrio hemodinámico.

Algunas limitaciones mencionadas por los autores fueron que se debería haber incluido un tercer grupo de comparación que reflejara la práctica clínica actual en EE.UU. y el uso de un bolo de placebo con una infusión de ocitocina (infusión solamente). Sin embargo, este grupo adicional habría requerido una desviación de los protocolos hospitalarios basados en las recomendaciones formuladas por el Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. A pesar de que considera este enfoque, los autores piensan que no habría sido aceptable en cualquiera de los centros de reclutamiento utilizados, donde la ocitocina en bolo es la práctica estándar. Por lo tanto, los autores dicidieron seguir las directrices del Reino Unido, basando su decisión en los beneficios descritos para el parto vaginal de una dosis de ocitocina en bolo, que ha demostrado un papel en la prevención de la hemorragia posparto. Los mecanismos de acción de la ocitocina en bolo y la infusión se cree que son diferentes; un bolo causa la constricción de los senos venosos, lo que lleva a la separación de la placenta y la hemostasia del lecho placentario, mientras que la infusión mantiene la contractilidad del útero.

Después de haber debatido la elección del resultado primario, los autores decidieron la utilización de dos resultados, los cuales reflejan la atonía uterina. La hemorragia obstétrica mayor es el resultado clínico más relevante, ya que es la causa principal de muerte materna en todo el mundo. Sin embargo, los médicos intervienen en caso de atonía uterina administrando un agente uterotónico adicional. En sí misma, la intervención sería un resultado importante. Se midió el total de la pérdida de sangre en el momento de la cesárea, pero se eligió un cálculo basado en estimaciones, sobre la base del volumen pre y postoperatorio de células empaquetadas, como un resultado primario,  en interés de la objetividad. La pérdida de sangre sería más relevante en ambientes de escasos recursos, donde los análisis de sangre no se realizan de manera rutinaria.

Comparación con la literatura existente
Un ensayo comparó la ocitocina en bolo y la infusión de placebo con la ocitocina en bolo más 30 UI de ocitocina en infusión. Los datos mostraron una reducción tanto del uso de uterotónicos adicionales como de hemorragia obstétrica mayor. Sin embargo, estos resultados no son generalizables ya que todas las cesáreas fueron realizadas en un hospital militar con anestesia general de rutina. En los países desarrollados, las técnicas de anestesia regional son estándar en la cesárea electiva siendo raro el uso de la anestesia general. Se sabe que la anestesia general aumenta la pérdida de sangre en el momento de la cesárea como así los agentes inhalatorios pueden reducir la contractilidad uterina y aumentar la atonía.

Otro pequeño estudio investigó los efectos de un bolo de placebo y la infusión de ocitocina y los comparó con los de un bolo de ocitocina e infusión de ocitocina no hallando diferencias en la necesidad de un agente uterotónicos La anestesia general en las primeras 24 horas después de la cesárea. Sin embargo, este estudio es relevante para la práctica en EE.UU. pero no para las prácticas europeas, y se limitó a pacientes con alto riesgo de atonía uterina, sin una cirugía ni anestesia estandarizada mientras que la pérdida de sangre fue estimada en forma visual. Por el contrario, dicen los autores, “nosotros examinamos una muestra muy grande de mujeres sometidas a operación cesárea electiva, con anestesia regional y consideramos que nuestros resultados son más relevantes para la población obstétrica en general.”

La carbetocina es un agonista sintético de de la ocitocina que tiene una vida media más prolongada que la ocitocina, que podría tener un valor. Un ensayo que comparó un bolo de 5 UI ocitocina versus la 100 mg de carbetocina mostró un aumento del uso de agentes uterotónicos adicionales en el grupo tratado con ocitocina. Al igual que en el presente estudio, no hubo ningún cambio en la pérdida sanguínea media los dos grupos.El alto costo de la carbetocina evitará su uso en los países donde los recursos son escasos y, de hecho, incluso en los países desarrollados que aplican medidas de reducción de costos.

Implicaciones clínicas
Se informó una alta incidencia de hemorragia obstétrica importante, mayor que la reportada en años anteriores. Sin embargo, los diferentes métodos de estimación de la pérdida de sangre limitan la comparación directa de los estudios. Aunque la estimación de la pérdida sanguínea en la cesárea puede ser imprecisa, la hemorragia mayor es común, incluso en mujeres que parecen de bajo riesgo. Esta observación ha llevado a los autores a cuestionarse si una mujer que se somete a una cesárea puede ser realmente catalogada como de bajo riesgo. El control de la pérdida de sangre y el tratamiento inmediato son esenciales para evitar la morbilidad y las mortalidad asociadas. Aunque se observó una disminución del uso de otros uterotónicos, pero ningún cambio en la incidencia general de la hemorragia obstétrica mayor con el uso de ocitocina en bolo y la infusión, que mostró una incidencia reducida de la hemorragia obstétrica mayor entre los cirujanos sin experiencia. En este estudio, los autores participaron una proporción relativamente elevada de obstetras con experiencia que refleja la práctica privada en Irlanda. La proporción de cirujanos sin experiencia será más elevada en los hospitales escuela del Reino Unido y, ciertamente, en algunas partes del mundo donde el acceso a personal capacitado está restringido. Hay que tener en cuenta cómo tendrían que aplicarse los hallazgos del presente estudio. Un enfoque sería recomendar que todas las mujeres sometidas a cesárea electiva deben recibir unj bolo e infusión de ocitocina. Este enfoque elimina la necesidad del juicio clínico y del uso de un agente uterotónico adicional. La desventaja potencial sería que algunas mujeres recibirían la infusión innecesariamente. Por otra parte, una política con un enfoque más selectivo podría ser recomendar infusiones de ocitocina en todos las cesáreas electivas realizadas por obstetras inexpertos, cuyo juicio de cuándo utilizar uterotónicos adicionales puede ser poco confiable.

Mientras que las tasas de cesárea continúan aumentando, es esencial que en el futuro se hagan investigaciones dirigidas a reducir la hemorragia obstétrica mayor y las complicaciones hemorrágicas. El trabajo previo ha demostrado que el riesgo de hemorragia obstétrica importante es mayor en la emergencia que en la cirugía electiva Los autores expresan que el presente estudio tuvo como objetivo la cesárea electiva y que su trabajo futuro estará destinado a investigar el tema en relación con el parto no electivo. Asimismo, están planeando eguir trabajando en la rentabilidad de la introducción de una infusión de ocitocina adicional en la cesárea electiva. La ocitocina es un fármaco barato, pero las infusiones requieren un período de seguimiento de 4 horas o el uso de una bomba de infusión controlada. Aunque el mayor interés de la observación de 4 horas después de una cesárea es para la paciente, el retraso en el traslado de las pacientes a la sala de posparto afecta el rendimiento de esta propuesta. Este paso adicional tendría que ser equilibrado con el riesgo de una hemorragia posparto desapercibida que ocurra en la sala.

Conclusiones
Estos muestran que el agregado de una infusión de ocitocina en el cesárea electiva reduce significativamente la necesidad de un agente uterotónico adicional, aunque no reduce las tasas de hemorragia obstétrica mayor en general. Una infusión de ocitocina es un medicamento barato, bien tolerado, y relativamente seguro que, cuando se utiliza de manera rutinaria, evita la incertidumbre de si las pacientes deben recibir o no un agente uterotónico adicional. Los hallazgos apoyan el uso de una infusión de ocitocina adicional en términos de reducir la hemorragia obstétrica mayor en los casos en los que interviene un cirujano de poca experiencia y este enfoque se podría implementado de manera segura y barata en la práctica clínica actual.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.

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