“Morbilidad y Mortalidad Materna y Neonatal en las embarazadas con y sin infección por COVID-19

 Resumen y traducción del artículo publicado en JAMA Pediatrics realizado por Jaime Barrios Nassi MD ESP

El objetivo del estudio fue evaluar los riesgos asociados con COVID-19 en el embarazo con los resultados maternos y neonatales comparados con las mujeres embarazadas no infectadas.

Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, la descripción de los riesgos en el embarazo es incierta(1,2,4,7). 

DISEÑO, ESCENARIO Y PARTICIPANTES 

La investigación es relevante debido a los efectos deletéreos conocidos de otras infecciones por coronavirus en  embarazo (p. ej., síndrome respiratorio agudo severo y síndrome respiratorio de Oriente Medio) .8 Por lo tanto, el consorcio INTERGROWTH-21st llevó a cabo un estudio prospectivo, longitudinal y observacional (INTERCOVID), en el que participaron 43 hospitales de 18 países, para evaluar  la asociación entre COVID-19 y los resultados maternos y neonatales en mujeres embarazadas con diagnóstico de COVID-19, en comparación con mujeres embarazadas inscritas concomitantemente sin diagnóstico de COVID-19.

Al inscribir la paciente COVID se inscribieron simultáneamente 2 embarazadas no infectadas y no emparejadas, con la edad gestacional aproximada a la paciente COVID en el mismo nivel de atención para minimizar el sesgo.  Las embarazadas y los recién nacidos fueron seguidos hasta el alta hospitalaria.

Las embarazadas COVID-19 fueron determinadas por confirmación de laboratorio de COVID-19 y / o hallazgos pulmonares radiológicos o 2 o más síntomas COVID-19 predefinidos. Las medidas de resultado fueron índices de morbilidad y mortalidad (materna y neonatal / perinatal grave).

RESULTADOS 

Se inscribieron un total de 706 mujeres embarazadas con diagnóstico de COVID-19 y 1424 mujeres embarazadas sin diagnóstico de COVID-19, todas con características demográficas muy similares (edad media [DE], 30,2 [6,1] años).  

El sobrepeso al inicio del embarazo se presentó en 323 mujeres (48,6%) con diagnóstico de COVID-19 y en 554 mujeres (40,2%) sin él.  

Los resultados primarios (24) fueron 3 índices no ponderados: 

(1) índice de morbilidad y mortalidad materna que incluye al menos 1 de las siguientes morbilidades relacionadas con el embarazo: hemorragia vaginal en el tercer trimestre, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia / eclampsia / hemólisis, aumento  enzimas hepáticas y síndrome de recuento bajo de plaquetas (HELLP), trabajo de parto prematuro, infecciones que requieren antibióticos o cualquier otra afección relacionada con el embarazo que requiera tratamiento o remisión;  ingreso de la madre a la unidad de cuidados intensivos (UCI);  derivación a un nivel de atención superior;  o muerte. 

(2) índice de morbilidad neonatal grave (IMCN) que incluya al menos 3 de las siguientes complicaciones graves: displasia broncopulmonar, encefalopatía hipóxico-isquémica, septicemia, anemia que requiera transfusión, conducto arterioso persistente que requiera tratamiento o cirugía, hemorragia intraventricular  y enterocolitis necrotizante o retinopatía del prematuro diagnosticada antes del alta hospitalaria.

 (3) índice de morbilidad y mortalidad perinatal severa (SPMMI) que incluye muerte fetal, al menos 1 de las afecciones neonatales graves enumeradas anteriormente, ingreso en la UCI neonatal (NICU) durante 7 días o más, o neonatal  muerte antes del alta hospitalaria.  

Los resultados secundarios fueron cada componente individual de los índices descritos anteriormente considerados como condiciones separadas.

Este estudio indica una asociación constante entre las personas embarazadas con diagnóstico de COVID-19 y tasas más altas de resultados adversos, incluida la mortalidad materna, la preeclampsia y el parto prematuro en comparación con las personas embarazadas sin diagnóstico de COVID-19.

Las embarazadas con diagnóstico de COVID-19, en comparación con aquellas sin diagnóstico de COVID-19, tienen un riesgomayor de complicaciones graves del embarazo, incluida la preeclampsia / eclampsia / síndrome HELLP, la admisión en la UCI o la derivación a un nivel más alto de atención.  e infecciones que requieren antibióticos, así como parto prematuro y bajo peso al nacer.  

Diagnóstico de COVID-19 tuvieron un mayor riesgo de preeclampsia / eclampsia (riesgo relativo [RR], 1,76; IC del 95%, 1,27-2,43), infecciones graves (RR, 3,38; IC del 95%, 1,63-7,01), ingresó a cuidados intensivos (RR, 5,04; IC del 95%, 3,13-8,10), mortalidad materna (RR, 22,3; IC del 95%, 2,88-172), parto prematuro (RR, 1,59; IC del 95%, 1,30-1,94), médicamente indicado  parto prematuro (RR, 1,97; IC del 95%, 1,56-2,51), índice de morbilidad neonatal grave (RR, 2,66; IC del 95%, 1,69-4,18) e índice de morbilidad y mortalidad perinatal grave (RR, 2,14; IC del 95%,  1,66-2,75).  

La fiebre y la disnea durante se asoció con un mayor riesgo de complicaciones maternas graves (RR, 2,56; IC del 95%, 1,92-3,40) y complicaciones neonatales (RR, 4,97; IC del 95%, 2,11-11,69).  

Las embarazadas asintomáticas con diagnóstico de COVID-19 presentaron sólo mayor riesgo de morbilidad materna (RR, 1,24; IC del 95%, 1,00-1,54) y preeclampsia (RR, 1,63; IC del 95%, 1,01-2,63).  

Entre las mujeres que dieron positivo (PCR), sólo un 13 % de sus recién nacidos dieron positivo.  

El parto por cesárea fue mayor (RR, 2,15; IC del 95%, 1,18-3,91) la lactancia materna (RR, 1,10; IC del 95%, 0,66-1,85) no se asoció con un mayor riesgo de positividad en la prueba neonatal.

El riesgo de mortalidad materna fue del 1,6%, es decir, 22 veces mayor en el grupo de mujeres con diagnóstico de COVID-19.  Estas muertes se concentraron en instituciones de regiones menos desarrolladas, lo que implica que cuando los servicios integrales de UCI no están completamente disponibles, el COVID-19 durante el embarazo puede ser letal. 

Las embarazadas COVID asintomáticas tuvieron resultados similares a las mujeres sin diagnóstico de COVID-19, excepto por la preeclampsia.

 Es importante destacar que las mujeres con diagnóstico de COVID-19, que ya tenían un alto riesgo de preeclampsia y COVID-19 debido a sobrepeso preexistente, diabetes, hipertensión y enfermedades cardíacas y respiratorias crónicas, 28 tenían casi 4 veces mayor riesgo de desarrollar preeclampsia / eclampsia,  lo que podría reflejar la asociación conocida con estas comorbilidades y / o el daño renal agudo que puede ocurrir en pacientes con COVID-19.(29)

Los datos apoyan la asociación entre COVID-19 y tasas más altas de preeclampsia / eclampsia / síndrome HELLP,(19,30) pero aún no está claro si el COVID-19 se manifiesta en el embarazo con un síndrome similar a la preeclampsia o una infección con los resultados del SARS-CoV-2  en un mayor riesgo de preeclampsia.  La incertidumbre persiste porque las placentas de las mujeres con COVID-19, en comparación con los controles, muestran cambios vasculares compatibles con la preeclampsia, 31 pero el estado de inflamación sistémica e hipercoagulabilidad que se encuentra en pacientes no embarazadas con enfermedad grave y COVID-19 es  también una característica de la preeclampsia32.

 CONCLUSIONES 

En este estudio de cohorte multinacional, COVID-19 en el embarazo se asoció con aumentos consistentes y sustanciales en la morbilidad y mortalidad materna severa y complicaciones neonatales cuando se compararon mujeres embarazadas con y sin diagnóstico de COVID-19.  Los hallazgos deben alertar a las personas embarazadas y a los médicos para que implementen estrictamente todas las medidas preventivas recomendadas por COVID-19.

Lo que implica que las estrategias para evitar complicaciones COVID incluya la vacunación de las embarazadas y de esa forma disminuir la Morbi Mortalidad Materna y Neonatal.

   

 

Bibliografia 

1. WuY,ZhangC,LiuH,etal.Perinataldepressive and anxiety symptoms of pregnant women during the coronavirus disease 2019 outbreak in China. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):240.e1-240.e9. doi:10.1016/j.ajog.2020.05.009

2. DavenportMH,MeyerS,MeahVL,Strynadka MC, Khurana R. Moms are not OK: COVID-19 and maternal mental health. Front Glob Womens Health. Published online June 19, 2020. doi:10.3389/fgwh. 2020.00001

3. YapM,DebenhamL,KewT,etal;PregCOV-19 Consortium. Clinical manifestations, prevalence, risk factors, outcomes, transmission, diagnosis and treatment of COVID-19 in pregnancy and postpartum: a living systematic review protocol. BMJ Open. 2020;10(12):e041868. doi:10.1136/ bmjopen-2020-041868

4. Campbell KH, Tornatore JM, Lawrence KE, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 among patients admitted for childbirth in southern Connecticut. JAMA. 2020;323(24):2520-2522. doi:10.1001/jama. 2020.8904

5. KnightM,BunchK,VousdenN,etal;UK Obstetric Surveillance System SARS-CoV-2 Infection in Pregnancy Collaborative Group. Characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital with confirmed SARS-CoV-2 infection in

UK: national population based cohort study. BMJ. 2020;369:m2107. doi:10.1136/bmj.m2107

6. LiN,HanL,PengM,etal.Maternalandneonatal outcomes of pregnant women with coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia: a case-control study. Clin Infect Dis. 2020;71(16):2035-2041. doi:10.1093/cid/ciaa352

7. LiaoJ,HeX,GongQ,YangL,ZhouC,LiJ. Analysis of vaginal delivery outcomes among pregnant women in Wuhan, China during the COVID-19 pandemic. Int J Gynaecol Obstet. 2020; 150(1):53-57. doi:10.1002/ijgo.13188

8. Alfaraj SH, Al-Tawfiq JA, Memish ZA. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) infection during pregnancy: report of two cases & review of the literature. J Microbiol Immunol Infect. 2019;52(3):501-503. doi:10.1016/j.jmii.2018.04.005

9. WorldMedicalAssociation.WorldMedical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-2194. doi:10. 1001/jama.2013.281053

10. TheGlobalHealthNetwork.INTERCOVID. Accessed April 5, 2021. https://intergrowth21.tghn. org/intercovid/

11. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):425-434. doi:10.1016/S1473-3099(20) 30086-4

12. BauchnerH,GolubRM,ZylkeJ.Editorial concern-possible reporting of the same patients with COVID-19 in different reports. JAMA. 2020; 323(13):1256. doi:10.1001/jama.2020.3980

13. KayemG,LecarpentierE,DeruelleP,etal.A snapshot of the Covid-19 pandemic among pregnant women in France. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020;49(7):101826. doi:10.1016/j.jogoh. 2020.101826

14. Sentilhes L, De Marcillac F, Jouffrieau C, et al. Coronavirus disease 2019 in pregnancy was associated with maternal morbidity and preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(6):914.e1- 914.e15. doi:10.1016/j.ajog.2020.06.022

15. MaraschiniA,CorsiE,SalvatoreMA,DonatiS,It OSSC-WG; ItOSS COVID-19 Working Group. Coronavirus and birth in Italy: results of a national population-based cohort study. Ann Ist Super Sanita. 2020;56(3):378-389.

16. FerrazziE,BerettaP,BianchiS,etal. SARS-CoV-2 infection testing at delivery: a clinical and epidemiological priority. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;1-3. doi:10.1080/14767058. 2020.1788532

17. Collaborative CO; COVIDSurg Collaborative. Mortality and pulmonary complications in patients undergoing surgery with perioperative SARS-CoV-2 infection: an international cohort study. Lancet. 2020;396(10243):27-38. doi:10.1016/S0140-6736 (20)31182-X

18. Ochiai D, Kasuga Y, Iida M, Ikenoue S, Tanaka M. Universal screening for SARS-CoV-2 in asymptomatic obstetric patients in Tokyo, Japan. Int J Gynaecol Obstet. 2020;150(2):268-269. doi:10.1002/ijgo.13252

19. MendozaM,Garcia-RuizI,MaizN,etal. Pre-eclampsia-like syndrome induced by severe COVID-19: a prospective observational study. BJOG. 2020;127(11):1374-1380. doi:10.1111/1471-0528.16339

20. LokkenEM,WalkerCL,DelaneyS,etal.Clinical characteristics of 46 pregnant women with a severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in Washington State. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223(6):911.e1-911.e14. doi:10.1016/j.ajog.2020.05.031

21. OnwuzurikeC,DioufK,MeadowsAR,NourNM. Racial and ethnic disparities in severity of COVID-19 disease in pregnancy in the United States. Int J Gynaecol Obstet. 2020;151(2):293-295. doi:10. 1002/ijgo.13333

22. GoldfarbIT,DioufK,BarthWH,etal.Universal SARS-CoV-2 testing on admission to the labor and delivery unit: Low prevalence among asymptomatic obstetric patients. Infect Control Hosp Epidemiol. 2020;41(9):1095-1096. doi:10.1017/ice.2020.255

23. DochertyAB,HarrisonEM,GreenCA,etal; ISARIC4C investigators. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020; 369:m1985. doi:10.1136/bmj.m1985

24. VillarJ,ValladaresE,WojdylaD,etal;WHO 2005 global survey on maternal and perinatal health research group. Caesarean delivery rates and pregnancy outcomes: the 2005 WHO global survey on maternal and perinatal health in Latin America. Lancet. 2006;367(9525):1819-1829. doi:10.1016/ S0140-6736(06)68704-7

25. PapageorghiouAT,KennedySH,SalomonLJ, et al; International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century (INTERGROWTH- 21st). International standards for early fetal size and pregnancy dating based on ultrasound

measurement of crown-rump length in the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014;44(6):641-648. doi:10.1002/uog.13448

26. VillarJ,CheikhIsmailL,VictoraCG,etal; International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century (INTERGROWTH- 21st). International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Lancet. 2014;384 (9946):857-868. doi:10.1016/S0140-6736(14) 60932-6

27. OhumaEO,HochL,CosgroveC,etal; International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century. Managing data for the international, multicentre INTERGROWTH-21st Project. BJOG. 2013;120(suppl 2):64-70, v. doi:10. 1111/1471-0528.12080

28. Savasi VM, Parisi F, Patanè L, et al. Clinical findings and disease severity in hospitalized pregnant women with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstet Gynecol. 2020;136(2):252-258. doi:10.1097/AOG.0000000000003979

29. RoncoC,ReisT,Husain-SyedF.Managementof acute kidney injury in patients with COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;8(7):738-742. doi:10. 1016/S2213-2600(20)30229-0

30. DiMascioD,KhalilA,SacconeG,etal. Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy:

a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2(2):100107. doi:10.1016/j. ajogmf.2020.100107

31. Shanes ED, Mithal LB, Otero S, Azad HA, Miller ES, Goldstein JA. Placental pathology in COVID-19. Am J Clin Pathol. 2020;154(1):23-32. doi:10.1093/ ajcp/aqaa089

32. Narang K, Enninga EAL, Gunaratne MDSK, et al. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 during pregnancy: a multidisciplinary review. Mayo Clin Proc. 2020;95(8):1750-1765. doi:10.1016/j.mayocp.2020. 05.011

33. SudreCH,LeeKA,NiLochlainnM,etal. Symptom clusters in Covid19: a potential clinical prediction tool from the COVID Symptom study app. medRxiv. Preprint posted online June 16, 2020. doi:10.1101/2020.06.12.20129056

34. WalkerKF,O’DonoghueK,GraceN,etal. Maternal transmission of SARS-COV-2 to the neonate, and possible routes for such transmission: a systematic review and critical analysis. BJOG. 2020;127(11):1324-1336. doi:10.1111/1471-0528.16362

35. ChambersC,KrogstadP,BertrandK,etal. Evaluation for SARS-CoV-2 in breast milk from 18 infected women. JAMA. 2020;324(13):1347-1348. doi:10.1001/jama.2020.15580

36. SuttonD,FuchsK,D’AltonM,GoffmanD. Universal screening for SARS-CoV-2 in women admitted for delivery. N Engl J Med. 2020;382(22): 2163-2164. doi:10.1056/NEJMc2009316

37. FassettMJ,LurveyLD,YasumuraL,etal. Universal SARS-Cov-2 screening in women admitted for delivery in a large managed care organization. Am J Perinatol. 2020;37(11):1110-1114. doi:10.1055/s-0040-1714060

COVID-19, Eficacia de Nitazoxanida en la reducción de la carga viral

 COVID-19, Eficacia de Nitazoxanida en la reducción de la carga viral. Revisión del Dr a Barrios

Efficacy of Nitazoxanide in reducing the viral load in COVID-19 patients. Randomized, placebo-controlled, single-blinded, parallel group, pilot study.

medRxiv. Infect. Dis.

Pub Date  : 2021-03-05

Autor/a: Marcelo Silva, Andrés Espejo, María L Pereyra, Martín Lynch, Marcos Thompson, Hernán Taconelli, Patricia Bare, Matias J Pereson, Marcelo Garbini, Pablo Crucci, Diego Enriquez 

Resumen: El efecto antiviral observado in vitro, parecería verificarse en pacientes con infección por COVID-19 leve a moderada.

La reducción de la carga viral, junto con el distanciamiento social y el confinamiento domiciliario, puede ayudar con el tiempo de manera significativa a reducir la infección R0 (Tasa Reproductiva Básica) y mitigar la carga de la enfermedad.

La negativización temprana o la reducción de la carga viral pueden disminuir potencialmente la gravedad de la enfermedad, lo que da como resultado una disminución en el colapso de los sistemas de salud.

La nitazoxanida, una tiazolida ampliamente utilizada aprobada por la FDA como fármaco antiparasitario, también aprobada en Brasil para tratamientos con norovirus y rotavirus, tiene un excelente historial de seguridad para una variedad de indicaciones. La nitazoxanida exhibe actividad in vitro contra MERS-CoV y otros coronavirus; y un efecto antiviral específico (en dosis micro molares) contra el SARS-CoV-2.

Puntos clave:

Distintos estudios concluyen que la carga viral (CV) correlacionaría con la morbimortalidad y la contagiosidad del COVID-19.

 

Negativizar precozmente la carga viral o en su defecto disminuirla, puede potencialmente reducir la gravedad de esta enfermedad.

 

Datos in vitro demostraron un efecto antiviral específico de Nitazoxanida para el SARS- CoV-2.

Contribución del artículo:

Nitazoxanida mostró una diferencia estadísticamente significativa versus placebo en el número de pacientes que redujeron al menos un 35% de la carga viral en COVID-19 leve a moderado.

 

El efecto antiviral observado in vitro, parecería verificarse en pacientes con infección por COVID-19 leve a moderada, lo que deberá ser confirmado por estudios con una cohorte más amplia de pacientes.

Introducción:

La rápida propagación del COVID-19 ha sobrepoblado las instalaciones de los sistemas de salud pública en los principales países debido a la gran cantidad de pacientes gravemente enfermos, en particular aquellos que requieren ingreso en unidades de cuidados intensivos.

El espectro clínico de la enfermedad COVID-19 es bastante variable, el 80% de los casos consisten en pacientes asintomáticos o con síntomas leves y aproximadamente del 5 al 10% se presentan como formas graves, que incluyen falla respiratoria, que pueden requerir apoyo en una unidad de cuidados intensivos y ventilación mecánica (Wang et al., 2020; Cascella et al., 2020).

La reducción de la carga viral junto con otras medidas epidemiológicas, incluidos el distanciamiento social y el confinamiento, pueden eventualmente reducir significativamente el R0 (Ritmo Reproductivo Básico) de la infección y con ello mitigar la carga de la enfermedad.

El tratamiento sintomático y de soporte ha representado la principal intervención para pacientes con infección moderada a grave. El foco reciente se ha centrado en el potencial beneficio del tratamiento temprano de las personas con infección severa por SARS-CoV-2 y alto riesgo para desenlaces graves.

Hay una ausencia de tratamientos que hayan demostrado ser eficaces para pacientes con infección temprana leve a moderada. Los beneficios de dichos tratamientos incluirían mejoría en la evolución del cuadro en los pacientes y la prevención de hospitalizaciones. Los beneficios a más largo plazo pueden incluir la prevención de las secuelas crónicas de la infección, así como la prevención de la transmisión de la infección por SARS-Cov-2, al acortar la duración de la enfermedad.

Los tratamientos ambulatorios para COVID-19, junto con una vacuna eficaz, tendrían implicaciones significativas en la lucha contra esta pandemia. Sin embargo, los tratamientos efectivos para personas con enfermedad leve a moderada no han sido suficientemente estudiados. Por ejemplo, remdesivir requiere de infusiones diarias hasta por 10 días, lo que lo hace no adecuado para un entorno ambulatorio (Beigel et al., 2020). De igual forma, la dexametasona no se ha probado en enfermedades tempranas y leves, y sus efectos inmunosupresores podrían empeorar los resultados clínicos en este contexto con replicación viral intensa.

Por otro lado, varios fármacos, como la hidroxicloroquina, no han demostrado su eficacia en ensayos clínicos controlados rigurosos a pesar de que los primeros estudios no controlados sugirieron un efecto positivo (Abella et al., 2021). Además, el cálculo de riesgo-beneficio en la enfermedad leve a moderada difiere del de la enfermedad grave. Los tratamientos para pacientes ambulatorios con enfermedad leve deben ser seguros, con pocos efectos adversos, fáciles de administrar y escalables. En función de esta situación, un grupo de nuevos tratamientos ha entrado ahora en la etapa de desarrollo clínico (Kim et al., 2020).

El desarrollo de nuevos fármacos llevaría un tiempo inaceptable para un adecuado manejo de la pandemia. Por lo tanto, en la actualidad se han aplicado distintas técnicas para identificar potenciales tratamientos antivirales a partir de medicamentos ya disponibles para otras indicaciones. Se han evaluado un amplio espectro de drogas como: lopinavir-ritonavir, azitromicina, hidroxicloroquina, colchicina, ivermectina, remdesivir, tocilizumab, metilprednisona, entre otros. 

La falta de una droga que haya demostrado una eficacia antiviral contundente, justifica la necesidad de explorar nuevas opciones terapéuticas contra el SARS-CoV-2/COVID-19.

La Nitazoxanida (NTX) es un tiazolídico aprobado por la FDA y en distintos países del mundo como antiparasitario y cuenta con un excelente historial de seguridad para una variedad de indicaciones. Posteriormente se aprobó en Brasil para el tratamiento de los virus Norovirus y Rotavirus y demostró tener una amplia actividad antiviral, incluidos los coronavirus animales y humanos (Wang et al., 2020; Rossignol, 2014; Hui et al., 2018). NTX exhibe actividad in vitro contra el MERS-CoV y otros coronavirus, inhibiendo la expresión de la proteína viral N (Rossignol, 2016).

Otro mecanismo antiviral propuesto para la NTX es a través de la fosforilación de la proteinkinasa R dependiente de ARN (PKR) y la subunidad α del factor de iniciación de la traslación eucariótica 2 (eIF2α) con la depleción subsiguiente de los depósitos de calcio intracelulares sensibles a ATP, lo que lleva a la inducción de stress sub-letal crónico en el retículo endoplásmico y daño en la glicosilación de la proteína estructural N (Ashiru et al. 2014).

NTX regula al alza los mecanismos antivirales innatos al amplificar la detección de ARN citoplasmático a través de la activación de las vías del interferón tipo I (IFN-1) (Jasenosky et al., 2019). En esta misma línea, además de regular al alza los niveles de IFN-1, la NTX promueve la expresión de genes intracelulares que inducen el estado antiviral en las células (Hui et al., 2018). De esta manera, NTX regula positivamente la respuesta inmune innata inhibiendo la replicación viral en curso en las células infectadas y potencialmente ayudando a prevenir la infección de las células no infectadas evitando la re-infección horizontal.

En estudios en animales, NTX demostró disminuir marcadamente la producción de interleuquina 6 (IL-6), uno de los mediadores principales de la tormenta de citoquinas observada en infecciones virales respiratorias. 

Estudios en ratones demostraron que la NTX, seis horas después de la administración oral, suprime en un 90% la producción de IL-6 inducida por lipopolisacáridos, lo que sugiere que podría actuar también disminuyendo la producción de IL-6 asociada a la tormenta de citoquinas observada en las infecciones virales respiratorias (Hong et al., 2012; Chen et al., 2010). (Para una revisión completa de los posibles mecanismos de acción de la Nitazoxanida en COVID-19, véase Lokhande et al., 2021).

La NTX se hidroliza rápidamente a su metabolito activo Tizoxanida (TZ) que tiene una vida media de aproximadamente 2 h, una Cmax de 10.6 μg/ml y una Tmax de 3h (Balderas-Acata et al., 2011). Cuando no se administra con alimentos, la Cmax y el AUC se reducen a la mitad.

En un trabajo demostrando una importante actividad in vitro se sugiere que para el SARS-CoV2, la CE50 para la NTX fue de 2.12 μM (0.62 μg/ml); la fuerte pendiente de la curva sugiere un efecto antivírico específico con una EC90 de alrededor de 5-6 μM (1,84 μg/ml) (Wang et al., 2020). Esto fue observado tanto para la molécula de la NTX como para la TZ. La notablemente baja CE50 para todos los coronavirus insinúa que los mecanismos de bloqueo de interferón de estos virus son exquisitamente sensibles a la NTX, evitando así la desregulación del sistema inmune innato atacado por estos virus. Un estudio farmacocinético basado fisiológicamente (PBPK) que utiliza un modelo computacional validado, concluyó que una dosis de NTX de 900 mg TID (con alimentos) sería óptima para mantener niveles plasmáticos y pulmonares todo el tiempo por encima de la CE90 para SARS-COV-2 (Rajoli et al., 2020).

Un estudio clínico recientemente publicado realizado con NTX en pacientes con una enfermedad similar a la influenza no complicada, mostró una reducción en el tiempo medio para el alivio de los síntomas de 108h a 94.9h (p= 0.0052) (Haffizulla et al., 2020).

En un estudio reciente, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con COVID-19, luego de 5 días de tratamiento con NTX 500 mg TID, la carga viral fue significativamente menor en el grupo NTX que en el grupo placebo (p=0.006). Además, al día 5 de tratamiento, hubo significativamente más pacientes negativos para COVID-19 en el grupo de NTX que en el grupo de placebo (29.9% versus 18.2%. p=0.009) (Rocco et al., 2020).

Debido a su efecto antiviral previamente investigado, su perfil de seguridad y la posibilidad de uso oral en adultos y niños, así como su rápida disponibilidad y costo asequible; la NTX aparece como una alternativa a evaluar para tal situación. Actualmente, el potencial efecto de la NTX en el tratamiento del COVID-19 está siendo investigado en más de 25 estudios clínicos en todo el mundo (Clinicaltrials.gov).

El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la NTX 500 mg QID más tratamiento de rutina durante 14 días en pacientes mayores de 18 años de ambos sexos con infección por COVID-19 con sintomatología leve a moderada versus un grupo control que recibió placebo y tratamiento de rutina. En el protocolo original se había propuesto hacer un análisis interino para determinar las tendencias al tercio de incorporación del número total de pacientes propuestos. Este artículo presenta los resultados de dicho análisis interino.

Materiales y métodos:

Este fue estudio piloto, randomizado, controlado con placebo, simple ciego, de grupos paralelos, llevado a cabo en el Hospital Universitario Austral y en el Sanatorio Nuestra Señora del Pilar, Buenos Aires, Argentina (Clinicaltrials.gov, registro número: NCT04463264).

Fueron seleccionados sujetos de edad ≥18 años de ambos sexos, que presentaron enfermedad de COVID-19 con reacción de polimerasa cuantitativa en tiempo real (rtq-PCR) positiva no más de 4 días después del inicio de los síntomas.

Pacientes con radiografía (Rx) de tórax o ecografía de pulmón consistentes con neumonía por COVID-19 fueron incluidos si tenían síntomas leves (definidos como SpO2≥95% respirando FiO2 ambiente y FR< 24 por minuto) o moderados (definidos como SpO2≥92% respirando FiO2 aportada por cánula de O2de bajo flujo [<5l por minuto]).

Fueron excluidos mujeres embarazadas o en período de lactancia sujetos con alguna contraindicación para el uso de NTX(según su prospecto).

Los sujetos fueron enrolados en los sitios de investigación y aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir NTX por vía oral, con los alimentos, durante 14 días o placebo más tratamiento estándar de sostén para el manejo sintomático de pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19.

El protocolo se inició indicando una dosis de 1 g cada 8 horas (3 g/día), pero dado que los primeros dos sujetos incluidos presentaron intolerancia gastrointestinal con la posología planteada, el protocolo fue enmendado, indicándose una dosis de 500 mg (1 comprimido recubierto) cada 6 horas (2 g/día). Para la aleatorización se generó una tabla usando el programa RANDOM (Randomness and Integrity Services Ltd. Premier Business Centres, 8 Dawson Street, Dublin 2, D02 N767, Ireland) que era desconocida por el investigador hasta el momento de la asignación.

El parámetro primario de evaluación de eficacia del estudio fue la erradicación viral en las secreciones del tracto respiratorio de los pacientes al día 7 de iniciado el tratamiento (una erradicación viral de al menos 35% sería clínicamente relevante) y los parámetros secundarios fueron la disminución comparativa de la carga viral en secreciones respiratorias los días 7, 14 y 35 después de iniciado el tratamiento respecto de la medición basal.

La tolerabilidad fue evaluada por la aparición de eventos adversos relacionados a la medicación, espontáneamente comunicados por el paciente o hallados durante el interrogatorio y/o examen por parte del investigador.

Las muestras para la detección del genoma del SARS-CoV-2 fueron recolectadas por personal sanitario capacitado en el tracto respiratorio superior, mediante hisopos nasofaríngeos y orofaríngeos, combinados en un solo tubo precargado con 1 mL de DNA / RNA Shield ™ (DNA / RNA Shield ™ tubo de recolección con hisopo, ZYMO Research). El reactivo inactiva los patógenos y el contenido de ácido nucleico de las muestras se estabiliza durante el almacenamiento/transporte. Las muestras se almacenaron en el laboratorio del Hospital Universitario Austral por no más de 48 horas, en un refrigerador a 4 ° C (39.2 ° F), y luego se llevaron en medio de transporte viral al laboratorio de la Academia Nacional de Medicina. El personal sanitario encargado de medir la carga viral (CV) de esta institución desconocía el tratamiento asignado a cada paciente.

La extracción genómica se realizó con el minikit QIAamp Viral RNA (Qiagen) siguiendo las instrucciones del fabricante. 

Se generó una curva estándar representando los valores de Cq frente a la cantidad logarítmica de diluciones en serie de muestras iniciales conocidas de copias del genoma de ARN viral/μl de un ARN de SARS-CoV-2 purificado (control de ARN de AMPLIRUN® SARS-CoV-2). Se realizó una regresión lineal para interpolar la cantidad de ARN viral en cada una de las muestras de prueba a partir de los valores de Cq. 

Análisis estadístico:

Se evaluaron los valores de N1 Cq y logaritmo de CV (N1 CV log) los días 1 y 7, comparando entre ramas de tratamiento. Se aplicó la prueba análisis de la varianza de medidas repetidas con un factor. De manera complementaria, se calculó la variación (absoluta y relativa) entre los resultados del día 1 y 7. Para evaluar las diferencias por rama de tratamiento se aplicó la prueba de diferencia de medias t. Como parámetro secundario de eficacia fueron evaluadas las mismas medidas, pero en su variación entre día 1, 7 y 14.

Finalmente, se comparó la proporción de pacientes con variación ≥35% en los valores de N1 Cq y N1 CV log el día 7 y la proporción de pacientes con resultado negativo de CV (se consideró negativo una CV<100 ya que, si bien el valor puede no ser cero, corresponde a virus residual o remanentes de genoma que pueden permanecer detectables). En este caso se aplicó la prueba de diferencia de proporciones t. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS (IBM versión 16.0)

En cuanto al tamaño de muestra se ha informado que en infecciones leves la duración mediana del virus en las muestras del tracto respiratorio superior es de 18 días (IQR 13-29 días) (Zheng et al., 2020; De Chang, 2020). por lo que en estos casos el 50% de los pacientes erradicaron el virus dentro de un período de 3 semanas y el 25% erradicaron el virus antes del día 13 y que menos del 15% podría erradicar el virus durante la primera semana de aparición de síntomas.

Desde un punto de vista epidemiológico, el aumento de la tasa de erradicación viral desde menos del 15% a más del 30% durante las dos primeras semanas de tratamiento sería clínicamente relevante. Considerando una proporción esperada de erradicación viral para el grupo placebo del 13% (IC 5.0-26.7) y una proporción esperada de erradicación viral del 35% (IC 24.7-45.2) al final de la semana 1 para el grupo de tratamiento; se requeriría un tamaño mínimo de muestra de 135 pacientes con infección por COVID-con un límite superior de una sola cola (alfa establecido en 0.025), 80% de potencia y una relación de aleatorización 2: 1. Para este esquema se requerirían, 45 sujetos para la rama de placebo y 90 pacientes para la rama con NTX.

El estudio fue conducido cumpliendo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki versión 2013, las Guías de Buenas Prácticas Clínicas del Consejo Internacional de Armonización (ICH-GCPs) y las normas regulatorias nacionales vigentes, Resolución 1480/11 y legislación aplicable en la Provincia de Buenos Aires. El estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Evaluación de la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral. Todos los sujetos participantes brindaron su consentimiento informado.

Resultados:

El período de reclutamiento se realizó desde julio de 2020 hasta diciembre de 2020. Un total de 46 pacientes fueron aleatorizados, 33 a la rama NTX y 13 a la rama placebo. (Figura 1). 

Las características demográficas y clínicas de los sujetos al inicio del estudio estaban balanceados entre ambos grupos (Tabla 1). La edad mediana en la rama NTX fue 44 años (19-67) y en la rama placebo fue 53 (28-68). La mayor proporción de pacientes fue de sexo masculino en ambos grupos. En su mayoría los pacientes se encontraban hospitalizados con enfermedad leve sin O2 adicional (valor 3 en la Escala Ordinal).

Tres pacientes tratados con NTX registraron valores de FC fuera de rango: 2 de ellos presentaron valores por debajo de 60 y el restante presentó un valor superior a 100. Todos los pacientes de la rama placebo registraron FC dentro del rango 60-100. Los pacientes de ambas ramas de tratamiento tuvieron valores de FR inferiores a 20. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las medianas de linfocitos, PCR y dímero D entre ambos grupos. 

El análisis de eficacia primaria se realizó por protocolo. El mismo incluye a los pacientes con datos completos los días 1 y 7 y que recibieron el tratamiento indicado (se excluyen 2 pacientes sin datos del día 7 y un paciente aleatorizado a NTX pero que fue tratado con dosis muy por debajo de las

establecidas en protocolo). En total en este análisis se incluyeron 36 pacientes, 23 de la rama Nitazoxanida y 13 de la rama placebo. 

En la tabla 2 observamos que en ambas ramas de tratamiento se registró una caída de la carga viral

(aumento en N1 Cq), entre el día 1 y el 7 que es estadísticamente significativa (F= 63.053; p< 0.001);

este aumento es de mayor magnitud en la rama NTX. En cambio, no hay diferencia estadísticamente

significativa en la comparación del incremento en N1 Cq entre tratamientos (F= 1.552; p= 0.221). Esto indica que la variación en N1 Cq es significativa, independientemente del tratamiento recibido,

aunque la tendencia registrada muestra que es de mayor magnitud en el grupo tratado con NTX.

En la tabla 3 vemos resultados similares para la variación (absoluta y relativa) en N1 Cq entre los

resultados del día 1 y 7. Puede observarse que la diferencia entre grupos de tratamiento en variación

absoluta y relativa no es estadísticamente significativa (p= 0.221 y p= 0.358 respectivamente). Sin

embargo, se muestra que las variaciones son de mayor magnitud en el grupo que recibió NTX (7.5

vs. 5.5 en términos de diferencia absoluta y 37.4 vs. 27.5 en diferencia relativa).

La tabla 4 muestra que el 47.8% de los pacientes tratados con NTX alcanzaron una reducción de la

carga viral (incremento de N1 Cq) ≥35%, en comparación con el 15.4% de los pacientes que

recibieron placebo. La diferencia (32.4%, IC 95% 2.1–62.8) es estadísticamente significativa (t=2.178; p= 0.037), siendo la proporción de pacientes con variación ≥35% significativamente más alta en la rama NTX.

Los resultados correspondientes a N1 CV log por rama de tratamiento, variación absoluta y relativa y número de pacientes con una variación ≥35%, al día 1 y 7.

El gráfico 1 muestra la evaluación de la respuesta a tratamiento, en base los resultados de negativización de carga viral (CV) al día 7 (valores de CV <100 copias). En la rama NTX el 62.5% fue negativo al día 7; en tanto que en la rama placebo lo fue el 53.9%. La diferencia en la proporción de resultados negativos (8.7%) no es estadísticamente significativa (t= 0.500; p= 0.620), sin embargo, la tendencia es favorable a la rama NTX. Midiendo los valores de transformación logarítmica de la CV (N1 CV log), los resultados son similares a lo mostrado (datos disponibles para revisión en archivo).

El análisis de eficacia primaria se realizó además por intención de tratar. En el caso de pacientes sin datos se utilizó la técnica Last Observation Carry Forward (LOCF) que consiste en atribuir la última observación registrada.

En este análisis se incluye un total de 40 pacientes, 27 en la rama NTX y 13 en la rama placebo. Para todas las mediciones de N1Cq, variación absoluta y relativa en la carga viral, N1 (CV log), variación absoluta y relativa en N1 CV log, se observó variación significativa ente días 1 y 7, independientemente del tratamiento recibido, aunque la tendencia muestra que es de mayor magnitud en el grupo NTX.

El único resultado discordante observado en el análisis por intención de tratar en relación al resultado obtenido por protocolo es en el incremento de N1 Cq ≥35%. En la Tabla 5 se observa que el 70.4% de los pacientes tratados con NTX alcanzaron este resultado, frente al 53.8% de los pacientes que recibieron placebo. Esta diferencia (16.6%; IC 95% 16.5–49.5) no es estadísticamente significativa (t= 1.014; p= 0.317), aunque la tendencia observada muestra mayor proporción de pacientes con variación ≥35% en la rama NTX.

Para los resultados de eficacia secundaria referidos a la variación de N1Cq entre día 1 y 14, así como la medición de la variación absoluta y relativa en la carga viral, N1 (CV log), y la variación absoluta y relativa en N1 CV log, se observa variación significativa ente días 1 y 14, independientemente del tratamiento recibido, aunque la tendencia muestra que es de mayor magnitud en el grupo NTX.

En cuanto a la seguridad del tratamiento, se registraron eventos adversos gastrointestinales en el 26% de los pacientes tratados con NTX y en el 15% de los tratados con placebo, sin diferencias significativas entre ambos grupos. Se registraron 2 óbitos, uno en cada rama de tratamiento. En ambos casos, los pacientes tenían una edad de ≥ 65 años y otras comorbilidades.

Discusión:

Se han presentados los resultados de un análisis un estudio piloto, randomizado, controlado con placebo, simple ciego, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad de la NTX 500 QID más tratamiento de rutina durante 14 días en pacientes con infección por COVID-19 leve a moderada.

En cuanto al parámetro de evaluación primario seleccionado, carga viral (CV), fue seleccionado por ser muy significativo. En pacientes leves y moderados las escalas clínicas (como la ordinal de COVID-19 de la OMS no son muy útiles, por ser poco sensibles).

Además, si pretendemos demostrar la eficacia antiviral de un fármaco, debería ser obligatorio utilizar un criterio de valoración virológico. Como ejemplo de la importancia de usar la carga viral (CV) como punto final de evaluación, Chen et al. (Chen et al., 2021), recientemente publicaron un estudio en el que los pacientes con mayor carga viral tuvieron una mayor proporción en la tasa de hospitalizaciones que aquellos con mejor aclaramiento de ARN viral el día 7. Estos resultados fueron consistentes con el hallazgo de que los pacientes con aclaramiento viral retrasado tuvieron una enfermedad más severa, lo que sugiere que un agente que redujera la carga viral podría disminuir las tasas de hospitalización por COVID-19.

Una publicación similar (Pujadas et al., 2020) concluyó que la CV en COVID-19 correlaciona con el fenotipo de la enfermedad, la morbilidad y la mortalidad, y sugiere que también podría afectar las medidas de aislamiento, dado que la infectividad parece estar reducida en pacientes con baja CV.

En la misma línea, otro trabajo (Riediker et al., 2020) aporta evidencia de la asociación entre la carga viral y la probabilidad de infecciones al demostrar que a mayor carga viral corresponde mayor probabilidad de contagios en los llamados supercontagiadores.

Por último, un trabajo de Zheng (Zheng et al., 2020) sugiere que la reducción de las cargas virales a través de medios clínicos y el fortalecimiento del manejo durante cada etapa de la enfermedad grave deberían ayudar a prevenir la propagación del virus.

En síntesis, negativizar precozmente la carga viral o en su defecto disminuirla, puede potencialmente reducir la gravedad de esta enfermedad, resultando en una respuesta del sistema de salud más controlada y evitando el colapso del mismo.

En cuanto a los resultados, en este pequeño grupo de pacientes analizado, la NTX mostró una tendencia favorable para reducir la carga viral (CV) en relación al placebo y mostró una diferencia estadísticamente significativa en el número de pacientes que redujeron al menos un 35% la carga viral del SARS-CoV-2 al 7mo día de tratamiento, cuando se la comparó con placebo en pacientes con COVID-19 leve a moderado. No se hallaron diferencias en los criterios de valoración clínicos porque los cambios en los parámetros clínicos de los pacientes leves a moderados son difíciles de observar en cohortes pequeñas de pacientes.

A partir de los resultados observados en el análisis interino de este estudio piloto, se ha podido demostrar la actividad antiviral de la NTX contra COVID-19 en pacientes con infección leve a moderada. Creemos que es un hallazgo relevante, que prueba la actividad antiviral de NTX previamente reportada en ensayos preclínicos, ahora en un entorno clínico. Se necesitan estudios más amplios para comprender mejor el impacto clínico de estos hallazgos.

Además, el análisis final de éste y otros estudios en curso son fundamentales para aportar información complementaria sobre el régimen posológico más adecuado en estos pacientes. Contar con un arsenal farmacológico seguro y de bajo costo, con eficacia antiviral probada para el tratamiento temprano de los pacientes infectados por COVID-19, es un objetivo que aún está por alcanzarse. Estudios como éste, con criterios de valoración virológicos bien establecidos, ayudarán a definir estrategias más sólidas.

Tomado de Intramed.net https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=97733&fuente=inews&uid=316820&utm_source=inews&utm_medium=inews&utm_campaign=inews