PUL - GESTACIÓN INCIERTA - Barrios

 GESTACIÓN DE LOCALIZACIÓN INCIERTA (Pregnancy of Unknown Location – PUL– )

PROTOCOLO DE PUL - HOSPITAL CLÍNIC- HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU- UNIVERSITAT DE BARCELONA- Centre de Medicina Fetal i Neonatal de Barcelona.

Resumen Por Jaime Barrios Nassi MD ESP

El término gestación de localización incierta (PUL-pregnancy of unknown location-) se utiliza para definir a la paciente con un test positivo de embarazo pero sin signos de gestación intra ni extrauterina. Su diagnóstico ha aumentado como consecuencia del desarrollo de técnicas de alta sensibilidad para la detección de la subunidad beta de la hormona gonadotropina coriónica (βhCG) así como la mejora en la ecografía transvaginal.

Esta situación puede incluir gestaciones intrauterinas precoces, gestaciones no evolutivas intra o extrauterinas así como gestaciones ectópicas. En la mayoría de los casos existe bajo riesgo de complicaciones maternas. Sin embargo se debe de garantizar un seguimiento hasta que se alcance un diagnóstico final debido al riesgo de gestación ectópica (6-20% de las PUL).

La tasa de PUL en mujeres que realizan una valoración precoz de la gestación varía entre 7-30%, siendo mayor la incidencia en caso de baja calidad ecográfica, inexperiencia del examinador, patología ovárica o uterina que dificulten la visualización de la cavidad uterina y/o los anexos. La International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) sugiere que la incidencia de PUL debe de ser inferior al 15%.

Las gestaciones de localización incierta representan un gasto de recursos sanitarios así como una fuente de estrés para las pacientes que en ocasiones reciben informaciones discrepantes e inciertas, por lo que es imprescindible conocer su manejo. 

Debido a que las pacientes se presentan cada vez de forma más precoz a los servicios sanitarios y a menudo con escasa signo - sintomatología, y teniendo en cuenta que tanto el tratamiento médico como el quirúrgico no están exentos de riesgos, es prudente revisar bien las indicaciones de intervención. El objetivo de este protocolo es optimizar el manejo de las PUL en nuestro contexto.

El término PUL (Gestación incierta) es utilizado transitoriamente mientras se establece un diagnóstico. Este Diagnóstico definitivo puede ser una gestación intrauterina viable, una gestación no viable (intra o extrauterina), una gestación ectópica o una PUL persistente.

-Gestación intrauterina incipiente viable: En caso de visualizarse un saco intrauterino sin estructuras embrionarias, existe la posibilidad de que se trate de una gestación incipiente. Es conveniente actuar con prudencia para evitar el legrado, dado que la gestación intrauterina viable es el desenlace más frecuente de la PUL.

-Pérdida gestacional: Dificultad en el diagnóstico diferencial debido a que el grosor endometrial medido mediante ecografía transvaginal (a pesar de haber mejorado con el uso de Doppler) no predice con fiabilidad la existencia de vellosidades coriales. De modo similar al caso anterior, es conveniente actuar con prudencia para evitar la realización de legrado en presencia de una eventual gestación intrauterina viable.

-Gestación ectópica: A pesar de que la gran mayoría de PUL (80-96%) son intrauterinas, el riesgo de morbimortalidad materna derivado de un diagnóstico erróneo debe ser considerado. La utilización de criterios más o menos estrictos para clasificar una gestación como ectópica o PUL se hacen en función del contexto clínico y la posibilidad de cumplimiento de controles por parte de la paciente. 

En PUL con niveles de βhCG por encima del nivel discriminatorio, puede considerarse la laparoscopia exploradora o el tratamiento médico con metotrexate según los casos.

Para realizar el diagnóstico diferencial:

Anamnesis y exploración física:

Son factores de riesgo de gestación ectópica las condiciones que impliquen daño a las trompas de Falopio: antecedente de embarazo ectópico o cirugía tubárica previa, enfermedad inflamatoria pélvica), DIU, oclusión tubárica bilateral, esterilidad, técnicas de reproducción asistida, tabaquismo.

Exploración física: se realiza especuloscopia para valoración del sangrado y dilatación cervical.

Ecografía

No está demostrada la justificación de la ecografía precoz en pacientes asintomáticas incluso en pacientes de alto riesgo (antecedentes de gestación ectópica, cirugía tubárica o pélvica o EIP así como portadoras de DIU) aunque su práctica podría disminuir el número de complicaciones por falta de diagnóstico de embarazos ectópicos. (países con prevalencia >6%).

En caso de presentar síntomas como dolor abdominal moderado a severo (Escala visual analógica >4), sangrado Vaginal se recomienda realizarla sobre todo si de acuerdo a la anamnesis está por encima de las 5 semanas.

Bioquímica sanguínea: 

El nivel discriminatorio de βhCG para visualizar un saco gestacional ha ido disminuyendo a lo largo de los años gracias al aumento de la sensibilidad de las técnicas bioquímicas y de la imagen, situándose en la actualidad en 1000-2000 mIU/ml.

Mediciones únicas de βhCG no son de utilidad para predecir el pronóstico de PUL. Además los niveles no son predictivos de gestación intrauterina vs extrauterina. Por el contrario, mediciones

seriadas de de βhCG son buenos predictores de viabilidad de la gestación y son mejores que la medición sérica de progesterona para predecir localización.

Para facilitar el manejo clínico, resulta útil el ratio de βhCG: βhCG a las 72 h/βhCG inicial.

• Gestación viable: existe un aumento de βhCG que oscila entre 35-66%.

• Gestación no viable: existe un descenso de βhCG del 21-35% (mayor descenso cuanto mayor concentración inicial de βhCG). 

Un descenso > 13% en 48 horas o ratio de βhCG < 0.87 tiene una sensibilidad de 92.7% y una especificidad de 96.7% para predecir una

gestación no viable.

Habitualmente las gestaciones ectópicas presentarán aumentos subóptimos de βhCG respecto a gestaciones intrauterinas o descensos inferiores a PUL no viables. Sin embargo, hasta un 15-20% de pacientes doblan los niveles βhCG de manera similar a gestaciones intrauterinas y hasta el 10% de de pacientes en las que disminuyen los niveles βhCG de manera similar a las PUL no viables, serán finalmente gestaciones ectópicas.

Progesterona: Los niveles séricos de progesterona son buenos indicadores de viabilidad de la gestación pero no de su localización (y por lo tanto, la determinación única de progesterona no tiene suficiente capacidad discriminativa para el diagnóstico de gestación ectópica). Es por ello que la utilidad de la progesterona radica potencialmente en clasificar las pacientes como de bajo riesgo en caso de PUL no evolutiva y que no requerirán un control tan exhaustivo: Valores <20 nmol/l presenta alto VPP para gestaciones no viables mientras que >60 nmol/l se correlacionan con gestaciones evolutivas.

En caso de utilizarse, no existe evidencia de que los niveles séricos de progesterona se correlacionen con la efectividad del tratamiento médico con metotrexate en caso de gestación ectópica o PUL.

Otros marcadores bioquímicos: Aunque no están todavía incorporados en los protocolos de manejo clínico por sus limitaciones en cuanto a disponibilidad en el laboratorio y/o coste, existen múltiples marcadores que han sido valorados: la activina A, ADAM12 parecen marcadores potencialmente útiles para predecir localización de la gestación y progesterona y PAPP-A para viabilidad. 

Existen varias moléculas en fase de investigación como potenciales estimadores de la viabilidad y localización de la gestación.

Modelos de predicción matemáticos: Se han desarrollado varios modelos matemáticos basados en modelos de regresión logística y en el método de Bayes que combinan diversos marcadores bioquímicos para predecir la viabilidad de PUL.

Entre ellos destaca el que utiliza la progesterona y el ratio β-HGC (Modelo M4 Condous et al UOG 2007).

Existe un estudio reciente de Barnhart que compara los resultados de 3 modelos de predicción y encuentra que el cálculo de un score que combina edad, antecedente de ectópico, sangrado, abortos previos y βhCG > 2000UI, tiene el mismo poder predictivo que los modelos de regresión y puede ser de utilidad en los servicios de urgencias para clasificar a las pacientes de bajo, intermedio o alto riesgo de gestación no viable e informar a la paciente de dicho riesgo, pero requiere una determinación de βhCG necesariamente e igualmente un seguimiento. 

MANEJO CLÍNICO Y ALGORITMO

La conducta expectante ha demostrado ser segura y permite realizar estudios complementarios. 

* Factores de riesgo de gestación ectópica: antecedente de embarazo ectópico o cirugía tubárica previa, enfermedad inflamatoria pélvica, DIU, oclusión tubárica bilateral, esterilidad, técnicas de reproducción asistida, tabaquismo.

Se puede considerar una resolución espontánea de PUL en caso de descenso de βhCG 35-50% en 48-72 horas o bien 66-87% en 7 días.

Un descenso βhCG 85% en 4 días o >95% en 7 días descartan la presencia de una gestación ectópica en el 95% de los casos (95% IC 96.8-100%).

 

SEGUIMIENTO PUL PERSISTENTE

De más de 10 días: la conducta a seguir depende de la sintomatología, la estabilidad hemodinámica de la paciente y de los niveles de βhCG. En caso de disponer de niveles de progesterona, si <20 nmol/l apoyaría la conducta expectante por ser sugestiva de gestación no viable (bajo riesgo de gestación evolutiva).

Aunque no se debe de recomendar como prueba diagnóstica de rutina en pacientes con PUL, en casos de duda diagnóstica también puede plantearse realizar un legrado aspirativo o una biopsia endometrial con cánula de Cornier: ello puede establecer el diagnóstico diferencial entre gestación intrauterina no viable vs gestación ectópica. Además de evitar los efectos citotóxicos del MTX y/o complicaciones derivadas de la laparoscopia, puede ser informativo para posteriores gestaciones dado que el riesgo de recurrencia de la gestación ectópica es de un 8%.

1. βhCG <2000 la conducta expectante ha demostrado tener la misma eficacia que tratamiento médico (si paciente hemodinámicamente estable).

2. βhCG >2000 se puede optar por tratamiento médico o quirúrgico.

• Tratamiento médico

En ausencia de contraindicaciones, el protocolo de tratamiento médico recomendado es una dosis única de metotrexate 1mg/kg o 50 mg/m2 (Grado de evidencia A) para PUL persistentes de más de 10 días en pacientes asintomáticas con βhCG >2000 IU/l (RCOG recomienda sólo si βhCG<3000). 

La decisión de tratamiento médico se realizará preferentemente en consulta externa, valorando los niveles de indicación en función de contexto clínico donde se aplica.

En caso de descenso insuficiente de βhCG (inferior a 15% en control semanal) se puede administrar una segunda dosis (máximo 3 dosis).

Previamente al tratamiento se debe de realizar una analítica sanguínea con hemograma, función renal y hepática.

La reserva ovárica y los resultados posteriores en ciclos de reproducción asistida no parecen verse afectados por el tratamiento con metotrexate.

• Tratamiento quirúrgico

La laparoscopia o laparotomía pueden estar indicadas ante el fracaso del tratamiento médico o

como alternativa a tratamiento médico en caso de PUL persistente con bhCG > 3000. También en casos de inestabilidad hemodinámica, o gestación ectópica con contraindicación de tratamiento médico.

Referencia :

https://medicinafetalbarcelona.org/protocolos/es/patologia-materna-obstetrica/glipul.pdf

Biomarcadores de diagnóstico para predecir los resultados adversos del embarazo temprano

Resumen y traducción de 

“Biomarcadores de diagnóstico para predecir los resultados adversos del embarazo temprano”

Documento de Impacto Científico No. 58 del RCOG 

Autor: M. Memtsa.

Resumen y traducción: J. Barrios Nassi

1. Antecedentes

La Organización Mundial de la Salud define un biomarcador como "cualquier sustancia, estructura o proceso, que pueda medirse en el cuerpo e influir o predecir en la incidencia de resultados o enfermedades". 

Los biomarcadores más utilizados para predecir el resultado han sido la gonadotropina coriónica humana (hCG) y la progesterona del suero materno.

La exploración transvaginal (TV) revolucionó el diagnóstico de complicaciones del embarazo temprano, sin embargo, la ecografía depende del operador y la calidad del diagnóstico depende de su habilidad y experiencia. 

Un biomarcador que ayuda a determinar con precisión la ubicación o la viabilidad de una gestación temprana podría usarse para reducir la incertidumbre clínica  de los casos de "embarazo de ubicación desconocida" (PUL). 

El término "PUL" describe a una mujer clínicamente estable que se presenta con una prueba de embarazo positiva, pero sin evidencia de embarazo intra o extrauterino en eco TV. 

Un biomarcador podría distinguir a aquellas mujeres que necesitan ser tratadas con urgencia, ya sea quirúrgica o  con medicamentos.

El biomarcador ideal debe ser consistente, preciso, económico y utilizable en el momento de la atención. Un biomarcador confiable debería reducir no solo la incertidumbre clínica, sino también la carga emocional de los problemas del embarazo para la mujer y su familia.

El desarrollo de biomarcadores para uso clínico generalmente se divide en cuatro fases:

1. exploración preclínica
2. desarrollo de ensayos clínicos
3. evaluación de la capacidad predictiva en un estudio retrospectivo
4. validación en un entorno prospectivo.

Una amplia investigación sobre varios biomarcadores novedosos ha arrojado resultados variados en el diagnóstico de complicaciones precoces del embarazo. Los biomarcadores descritos en la última década no son particularmente útiles y aún queda mucho trabajo por hacer antes de que un nuevo biomarcador pueda utilizarse de forma única.

Este Documento de Impacto Científico discutirá las controversias que rodean el uso actual de biomarcadores y su posible uso futuro.

2. Gonadotropina coriónica humana (hCG)

La hCG sérica materna y, en particular, su subunidad β-hCG es el biomarcador más utilizado en la práctica clínica habitual para la evaluación de mujeres con sospecha de complicaciones en el embarazo temprano. El nivel de β-hCG está directamente relacionado con la cantidad de vellosidad  trofoblástica activa, sus niveles se duplican cada 1.4-1.6 días(36h) desde el momento de la primera detección hasta el día 35 del embarazo, y luego cada 2.0-2.7 días (58h) hasta el día 42 del embarazo.

Los niveles de β-hCG se miden habitualmente en los casos en que los hallazgos de la ecografía no son diagnósticos. Sin embargo, una sola medición del suero materno β-hCG es de valor limitado debido a la amplia gama de niveles en el embarazo temprano normal. Como resultado, no ha sido posible definir un nivel de corte por debajo del cual se pueda diagnosticar un aborto espontáneo de manera confiable. 

Se había propuesto que en mujeres para quienes no se puede confirmar un embarazo intrauterino durante la eco TV, una sola medición de β-hCG en suero por encima de 1000-2000 UI / l podría ser indicativa de un embarazo ectópico. Sin embargo, desde entonces se ha demostrado que hasta en un 78% de las mujeres con embarazos ectópicos visibles en la ecografía, los valores séricos de β-hCG estaban por debajo de 1000 UI / ( 1,6, 7). Sin embargo, en muchas mujeres con embarazos intrauterinos normales, el embarazo no pudo detectarse en la ecografía a pesar de los niveles séricos iniciales de β-hCG superiores a 1000 UI / l., esto se da sobre todo en mujeres con embarazos múltiples. En estos casos la adopción de los niveles de corte de β-hCG podría conducir a la iatrogénica interrupción médica o quirúrgica de los embarazos intrauterinos deseados.

Las mediciones seriadas de β-hCG son más útiles en el diagnóstico. Se ha demostrado que los tiempos de duplicación más lentos de los niveles de β-hCG se asocian con un aborto espontáneo, mientras que se ha establecido que en el 66% de los embarazos ectópicos hay un aumento o disminución subóptima de β-hCG durante 48 horas. Sin embargo, en el 15-20% de los embarazos ectópicos y en el 8% de los abortos espontáneos, el perfil de β-hCG imita el de un embarazo intrauterino viable. Como resultado, no es posible determinar con precisión la ubicación y la viabilidad del embarazo en función de los cambios en el patrón de β-hCG.

La medición sérica de β-hCG todavía se usa ampliamente en el tratamiento del embarazo ectópico. Los avances en la tecnología de ultrasonido y la alta sensibilidad de las últimas pruebas de embarazo en orina han llevado a un aumento en el diagnóstico de embarazos ectópicos en una etapa más temprana del desarrollo. Como resultado, se ha recomendado el manejo expectante y los niveles séricos de β-hCG en la presentación inicial utilizándose en la selección de pacientes para el manejo expectante versus el manejo quirúrgico, así como en el monitoreo del progreso hasta la resolución completa. De manera similar, en las mujeres que optan por el tratamiento médico y en aquellas diagnosticadas con un embarazo ectópico que se han sometido a una salpingostomía, los niveles séricos de β-hCG se utilizan para controlar la reabsorción de cualquier trofoblasto residual.

Mola Hidatiforme

Los niveles de su subunidad β (β-hCG) en suero y / u orina materna se han utilizado ampliamente desde la década de 1970 en el seguimiento de Molas hidatiformes después de la evacuación quirúrgica. Tanto las molas hidatiformes completas como las parciales han sido diagnosticados cada vez más con ultrasonido al comienzo del embarazo, la mediana de la edad gestacional para el diagnóstico de Mola completa disminuyó en las últimas dos décadas de 12 a 9 semanas de gestación. El diagnóstico por ultrasonido de Mola completa es preciso, pero el diagnóstico de molas parciales siempre ha sido más difícil ya que los cambios hidatiformes son menos pronunciados y a menudo hay un feto o restos fetales. 

El diagnóstico diferencial entre el Mola parcial y el aborto espontáneo que se presenta con edema velloso, secundario a la retención prolongada del tejido de la placenta después de la muerte embrionaria, es particularmente difícil ya que una Mola parcial puede no tener una β-hCG anormalmente alta. En el Reino Unido, las mujeres con un diagnóstico histológicamente confirmado de mola hidatiforme completa o parcial están registradas en uno de los tres centros regionales de investigación para monitorear los niveles de hCG en orina que trabajan en detección de la enfermedad trofoblástica gestacional persistente.

3. Progesterona.

La producción de progesterona al inicio del embarazo refleja la interacción entre el trofoblasto y el cuerpo lúteo. Existe una retroalimentación positiva entre el aumento de la β-hCG sérica y la producción de progesterona por parte del cuerpo lúteo. Se ha demostrado que la probabilidad de una falla espontánea del embarazo disminuye al aumentar los niveles de progesterona sérica materna.(16-18).

En general, los niveles por debajo de 20 nmol / l (6 ng / ml) tienen un alto valor predictivo positivo para el diagnóstico de un embarazo fallido. mientras que los niveles superiores a 60 nmol / l (19 ng / ml) están "fuertemente" asociados con un embarazo viable. Un metaanálisis ha demostrado que la progesterona sérica baja está fuertemente asociada con un embarazo fallido y puede ayudar a excluir un embarazo en curso viable. 

En mujeres con un embarazo espontáneo, los síntomas clínicos (dolor y / o sangrado) y el examen de ultrasonido no concluyente, un nivel de progesterona sérica de 6 ng / ml o menos, predice un embarazo no viable con una sensibilidad combinada del 75.6%. 

Una sola medición de progesterona sérica en la visita inicial puede reducir la cantidad de visitas de seguimiento y análisis de sangre necesarios para las mujeres diagnosticadas con un PUL. 

Hay que tener en cuenta la ingestión de progesterona en la paciente antes de indicar el examen, su duración y la dosificación, sobre todo en la Fertilización In Vitro (FIV), por lo tanto, el nivel sérico de progesterona según lo evaluado por los bioensayos de rutina estará alterado por la administración exógena de progesterona y, por lo tanto no es confiable.

4. Otros Biomarcadores

Los biomarcadores que se han examinado al principio del embarazo pueden clasificarse según su origen biológico.

4.1. Marcadores de disfunción de las trompas de Falopio

Los marcadores incluyen creatina quinasa (CK), una enzima liberada después del daño muscular; mioglobina; miosina de cadena pesada del músculo liso; y adrenomedulina (ADM), una hormona peptídica que se cree que está involucrada en la actividad del latido ciliar en la trompa de Falopio.(19-22). La CK se utilizó anteriormente en la práctica clínica para diagnosticar un infarto de miocardio, pero también se ha demostrado que las concentraciones séricas de CK son significativamente más altas en mujeres con embarazo ectópico en comparación con mujeres con aborto espontáneo o embarazo intrauterino viable. Sin embargo, los resultados de estudios posteriores ( 20, 21) han sido contradictorios y se necesita más investigación.

4.2. Marcadores anormales de crecimiento de embriones / trofoblasto.

Estos marcadores incluyen:

1. La proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A).
2. La β-glicoproteína I específica del embarazo (PSG-I o SP-I).
3. El lactógeno placentario humano (HPL)
4. La activina A
5. La desintegrina; receptor soluble del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (sFlt ‐ 1)
6. El factor de crecimiento placentario (PlGF)
7.  La metaloproteasa ‐ 12 (ADAM ‐ 12). (20, 21, 23, 24). 

Estos marcadores son producidos principalmente por el trofoblasto velloso y sus concentraciones son más bajas en mujeres con un embarazo ectópico o en aquellas con amenaza de aborto espontáneo que posteriormente abortarán en comparación con aquellos con un embarazo intrauterino viable (23, 24). 

Sin embargo, estos biomarcadores se producen principalmente después de 7 semanas de gestación y su aplicabilidad clínica es limitada. Recientemente, se han evaluado las concentraciones plasmáticas de microARNs (miARN) asociados al embarazo sin células en el embarazo ectópico y se ha demostrado que muestran un patrón de distribución diferente en comparación con el embarazo intrauterino viable (25, 26).

4.3 Marcadores anormales de la función del cuerpo lúteo.

El cuerpo lúteo produce estradiol e inhibina A en respuesta a la hCG, y las concentraciones séricas son más bajas en mujeres con un embarazo ectópico. Sin embargo, la idoneidad de estos biomarcadores se ha cuestionado debido a la considerable superposición en las concentraciones entre los grupos de estudio y muchos datos contradictorios.

4.4 Marcadores de inflamación.

El uso del antígeno de cáncer 125 (CA125) y varias citocinas, como interleucina (IL) ‐6, IL ‐ 8, receptor de IL ‐ 2 y factor de necrosis tumoral ‐ α (TNF ‐ α), PCR como marcadores de inflamación asociados con el embarazo ectópico han sido analizados, pero estos estudios informaron resultados contradictorios con respecto a su valor clínico potencial. En la amenaza de aborto espontáneo, el suero materno CA125 tiene un alto valor predictivo en la identificación de embarazos que 'probablemente continúen' en comparación con hCG y progesterona, mientras que no se encuentran diferencias en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad.

4.5 Marcadores uterinos de implantación anormal

Las concentraciones séricas más bajas de factor inhibidor de leucemia (LIF) y glycodelin están asociadas con un mayor riesgo de un embarazo ectópico; sin embargo, se necesita más investigación para establecer su relevancia clínica.

4.6 Marcadores de respuesta angiogénica anormales

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor angiogénico regulado por la hipoxia tisular y se ha demostrado que juega un papel vital en la implantación y la placentación. Se ha demostrado que los niveles séricos de VEGF en mujeres con embarazo ectópico son significativamente más altos en comparación con aquellos con un embarazo intrauterino viable; sin embargo, estos resultados no se han replicado.

5. Opinión

La medición única de β-hCG no se puede utilizar para discriminar entre embarazos intrauterinos y extrauterinos.

Las mediciones seriadas de β-hCG pueden contribuir al seguimiento de pacientes con PUL, y en la planificación y monitoreo del manejo de mujeres con embarazos ectópicos o molares.

Se necesitan estudios prospectivos sobre el uso de hCG para evaluar la incidencia de mola hidatiforme completa o parcial en mujeres que presentan aborto involuntario perdido para permitirles optar por un tratamiento conservador ya que la histología puede no estar disponible en tales casos.

La medición de progesterona única es útil para identificar a las mujeres con PUL que tienen bajo riesgo de complicaciones y, por lo tanto, es posible que no requieran un seguimiento cercano.

Ninguno de los nuevos biomarcadores es lo suficientemente preciso como para ser utilizado en la práctica clínica para el diagnóstico y el tratamiento de las complicaciones del embarazo temprano.

Referencias

Este documento de impacto científico fue producido en nombre del Royal College of Obstetricians and Gynecologists y traducido y resumido por Jaime Barrios Nassi. MD ESP Gineco Obstetricia, Epidemiología y Gerencia.