La anisocitosis se asocia con la mortalidad a corto plazo en el COVID-19 y puede reflejar el estado proinflamatorio en personas aún no infectadas.
Andrew Hornick, MD, Nour Tashtish, MD, y colaboradores
Traducido, revisado y resaltado por Jaime Barrios Nassi MD ESP Gineco Obstetricia - Epidemiología
“Anisocytosis is Associated With Short-Term Mortality in COVID-19 and May Reflect Proinflammatory Signature in Uninfected Ambulatory Adults”
Andrew Hornick, MD, Nour Tashtish, MD, [...], and On Behalf Of Inaction Study Group.
Pathog Immun. 2020; 5(1): 312–326.
Published online 2020 Oct 2. doi: 10.20411/pai.v5i1.391
PMCID: PMC7556412
PMID: 33089037
Andrew Hornick, MD,1 Nour Tashtish, MD,1 Michael Osnard, MD, MPH,1 Binita Shah, MD,2 Allison Bradigan, CNP,3 Zainab Albar, MD, MS,4 Jeffrey Tomalka, PhD,4 Jarrod Dalton, PhD,5 Ashish Sharma, PhD,4 Rafick P. Sekaly, PhD,4 Rana Hejal, MD,4,6 Daniel I. Simon, MD,1,4 David A. Zidar, MD, PhD,corresponding author1,4,7,* Sadeer G. Al-Kindi, MD,corresponding author1,4,* and On Behalf Of Inaction Study Group.
RESUMEN
ANTECEDENTES
El ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW), una medida de anisocitosis, se observa en la inflamación crónica y es un marcador pronóstico en pacientes críticamente enfermos sin COVID-19, pero los datos en COVID-19 son limitados.
MÉTODOS
Entre el 12 de marzo y el 19 de abril de 2020, se evaluaron 282 personas con COVID-19 y RDW confirmados disponibles dentro de los 7 días anteriores a la confirmación de COVID-19. Los individuos se agruparon por cuartiles de RDW. La asociación entre los cuartiles de ADE y la mortalidad se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier y la significación estadística se evaluó mediante la prueba de log-rank. La asociación entre RDW y la mortalidad por todas las causas se evaluó adicionalmente utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se midieron los niveles plasmáticos de citocinas en adultos ambulatorios no infectados sin enfermedad cardiovascular (n = 38) y se utilizaron correlaciones de Spearman bivariadas y análisis de componentes principales para identificar las relaciones entre las concentraciones de citocinas con RDW.
RESULTADOS
Después de ajustar por edad, sexo, raza, enfermedad cardiovascular y hemoglobina, hubo una asociación entre ADE y mortalidad (Cuartil 4 vs Cuartil 1: HR 4.04 [1.08-15.07]), con cada incremento del 1% en ADE asociado con un 39 % de aumento de la tasa de mortalidad (HR 1,39 [1,21-1,59]). El RDW remoto también se asoció con la mortalidad después de la infección por COVID-19. Entre los adultos ambulatorios no infectados sin enfermedad cardiovascular, el RDW se asoció con citocinas proinflamatorias elevadas (TNF-α, IL8, IL6, IL1b), pero no con citocinas reguladoras (TGFb).
CONCLUSIONES
La anisocitosis predice la mortalidad a corto plazo en pacientes con COVID-19, a menudo es anterior a la exposición viral y puede estar relacionada con un fenotipo proinflamatorio. Se justifica un estudio adicional de si el RDW puede ayudar en la identificación temprana de una tormenta de citocinas pendiente.
Palabras clave: Covid-19, anisocitosis, RDW, índices de eritrocitos, pronóstico, enfermedad crítica, citocinas
La anisocitosis crónica es un poderoso predictor de mortalidad a corto plazo después de la infección por COVID-19
INTRODUCCIÓN
La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) saltó rápidamente a la prominencia en los Estados Unidos durante los primeros meses de 2020. Numerosos estudios han buscado identificar tanto el mecanismo de la enfermedad grave como los métodos de pronóstico para identificar a los pacientes en riesgo de progresión a una enfermedad grave. y muerte. Los datos comunicados identifican sistemáticamente la desregulación de las vías inflamatorias y trombóticas en pacientes con COVID-19 grave [1-4]. Los estudios de la respuesta del huésped revelan una inmunopatogénesis compleja con fracaso de las respuestas de interferón tipo 1 [5], hiperinflamación [6], agotamiento de las células T [7] y respuestas adaptativas / de anticuerpos ineficaces [8] en aquellos con un curso progresivo. Existe la necesidad de desarrollar biomarcadores para identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar un curso clínico grave de COVID-19 a los que se puedan dirigir estrategias preventivas.
El ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW), una medida de la variabilidad del tamaño de los eritrocitos circulantes, se informa de manera rutinaria como parte de un hemograma completo, pero no se usa típicamente clínicamente. El RDW elevado se asocia con malos resultados en una amplia variedad de estados patológicos, que incluyen enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y enfermedades críticas [9-12].
También se ha demostrado que el RDW se correlaciona con las medidas de inflamación en entornos no COVID-19, incluido el factor de necrosis tumoral (TN-F) -α [13] en la sepsis, la interleucina (IL) -6 [14,15] en la insuficiencia cardíaca e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y velocidad de sedimentación globular (VSG) [16,17] en otras poblaciones.
La RDW (Red Cell Blood Distribution Width) se observa cómo está la producción de las células sanguíneas y el estado de salud general de una persona. Se utiliza generalmente para diagnosticar la anemia , valores normales varían entre un 11% y un 14%. Cuando una persona tiene un índice elevado, un RDW alto, es señal de que los glóbulos rojos presentan un tamaño superior a lo normal. Esto es causado por una destrucción de los hematíes o por una baja producción de los mismos.
El objetivo principal de este estudio fue determinar si el RDW, evaluado antes de la infección, se asoció con la mortalidad a corto plazo entre los pacientes con COVID-19 confirmado en un único gran sistema de salud académico integrado. Además, realizamos un análisis de una cohorte ambulatoria no infectada para comprender los correlatos inflamatorios de RDW.
MÉTODOS
En este estudio retrospectivo, estudiamos a pacientes consecutivos que dieron positivo a COVID-19 mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa viral (PCR) entre el 12 de marzo y el 19 de abril de 2020 en University Hospitals Health System. University Hospitals Health System está compuesto por 14 hospitales que atienden a más de 1 millón de pacientes en el noreste de Ohio.
Los criterios de inclusión incluyeron prueba de PCR COVID-19 positiva y RDW disponible dentro de los 7 días anteriores a la prueba de PCR COVID-19. Se excluyeron pacientes <18 años. Extrajimos datos demográficos, antecedentes médicos (diabetes, hipertensión, enfermedad pulmonar, enfermedad cardiovascular y cáncer) y marcadores de laboratorio de los 7 días anteriores a la confirmación de COVID-19 (recuento de leucocitos, recuento de neutrófilos, recuento de monocitos, recuento de linfocitos, hemoglobina, recuento corpuscular medio volumen [MCV], RDW y recuento de plaquetas) de los registros médicos electrónicos consultados automáticamente. Todos los laboratorios se realizaron en instalaciones clínicas locales y se informaron en el sistema de registros médicos electrónicos de todo el sistema. El resultado primario se definió como la mortalidad por todas las causas, que se determinó mediante la revisión de los registros médicos y la vinculación con los archivos del índice de defunción del estado de Ohio.
Los datos demográficos y las características iniciales de los participantes agrupados por cuartiles RDW se compilaron como números brutos y porcentajes para las variables categóricas y medias y desviación estándar para las variables continuas. La significación estadística se examinó mediante pruebas F de chi-cuadrado y análisis de varianza (comparaciones generales) y pruebas de tendencia (prueba de Mantel-Haenszel para variables categóricas y prueba de rango de Spearman para variables continuas).
Se utilizó una prueba emparejada de Wilcoxon para comparar el RDW remoto, definido como un valor de> 7 días antes de dar positivo en la prueba de COVID-19, y el RDW agudo, definido como un valor de <7 días antes de dar positivo en la prueba de COVID-19.
La asociación entre RDW y mortalidad se investigó más a fondo utilizando RDW como variable continua y spline suavizado penalizado con modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox. La asociación entre los cuartiles de ADE y la mortalidad se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier y la significación estadística se evaluó mediante la prueba de log-rank.
Para evaluar la asociación entre los cuartiles de RDW y la mortalidad, construimos tres modelos de riesgo proporcional de Cox con ajuste creciente. Existe un modelo no ajustado, así como un modelo (modelo 1) ajustado por edad, sexo y raza. El segundo modelo (modelo 2) se ajustó adicionalmente por hemoglobina y enfermedad cardiovascular preexistente. Para analizar el poder predictivo de RDW, realizamos características operativas del receptor sensibles al tiempo a los 30 días utilizando la función "survivalROC" en RStudio. También se realizó un análisis ROC para la mortalidad a 30 días para la edad como comparador. Los puntos de corte se identificaron con un 80% de sensibilidad y un 80% de especificidad. El punto de corte óptimo se identificó mediante el índice de Youden máximo (mayor sensibilidad + especificidad).
Dados los resultados del análisis primario descrito anteriormente, realizamos un estudio post-hoc de citocinas en voluntarios ambulatorios sin antecedentes de enfermedad cardiovascular para generar hipótesis sobre el mecanismo de acción sobre el que el RDW es acertado.
Los criterios de inclusión para la participación en el estudio incluyeron ≥18 años sin antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Para determinar las citocinas que se relacionan con RDW, medimos 23 citocinas plasmáticas en adultos ambulatorios no infectados (n = 38) utilizando electroquimioluminiscencia (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, EE. UU.). Veintidós de estas citocinas dieron niveles distintos de cero y se analizaron mediante correlaciones de Spearman, agrupamiento jerárquico y análisis de componentes principales. Todos los análisis se realizaron en Statistical Package for Social Sciences (SPSS, versión 23, IBM, NY) y RStudio versión 1.2.1335 (proyecto R, Austria). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes del estudio con sujetos humanos, y la Junta de Revisión Institucional de los Hospitales Universitarios revisó y aprobó el protocolo del estudio.
RESULTADOS
Se incluyeron un total de 282 pacientes. La edad mediana [cuartiles] fue 63 [53-75] años; 137 (49%) eran hombres y 173 (61,3%) eran blancos. La mayoría de los pacientes fueron hospitalizados (n = 175, 62%), 74 (26%) fueron dados de alta del servicio de urgencias y el resto de los pacientes (n = 33, 12%) fueron diagnosticados y tratados de forma ambulatoria. Las características demográficas y de referencia se muestran por cuartil RDW.
La mediana de RDW fue del 13,6% [12,8-14,6]. El cuartil de RDW más alto (Tabla 1) se asoció con mayor edad (56 vs 62 vs 63 vs 71 años, Ptrend <0,001), prevalencia de enfermedad cardiovascular (11% vs 16% vs 11% vs 37%, Ptrend <0,001), leucocitos recuento (6,1 frente a 6,4 frente a 6,1 frente a 8,7 x103 / µL, Ptrend = 0,006), menor hemoglobina (13,8 frente a 13,7 frente a 12,4 frente a 10,9 g / dL, Ptrend <0,001) y mayor recuento de neutrófilos (4,3 frente a 4,5 frente a 4,2 frente a 6,7 x103 / µL, Ptrend = 0,001).
Los pacientes en los cuartiles más altos de RDW tenían más probabilidades de ser admitidos en el hospital (53% vs 62% vs 57% vs 76%, P = 0,014).
Con una mediana de seguimiento de 20 [12-25] días, 39 pacientes fallecieron (2 fueron tratados inicialmente en un entorno ambulatorio, 2 fueron tratados inicialmente en el servicio de urgencias y 35 fueron hospitalizados), con una tasa de mortalidad acumulada de 22 %.
La tasa de mortalidad fue de 6,9% en el cuartil 1 de RDW, 11,0% en el cuartil 2 de RDW, 13,2% en el cuartil 3 de RDW y 53,6% en el cuartil 4 de RDW. La figura 1A muestra la curva de supervivencia de Kaplan-Meier por cuartil de RDW.
La supervivencia media fue de 38,5 (IC del 95%: 37-40) días en el primer cuartil, 33,8 (IC del 95%: 32-36) días en el segundo cuartil, 37 (IC del 95%: 35-40) días en el tercer cuartil y 22 (18-25) días en el cuarto cuartil.
Asociación entre RDW continuo y mortalidad
Cuando el RDW se trató como una variable continua, hubo una asociación semilineal entre el RDW y el riesgo de mortalidad (figura 1B). La relación entre RDW y peligros de mortalidad por grupo de edad se muestra en la figura 1C.
Esta cifra sugiere que existe una relación continua entre el ADE y la mortalidad en todos los grupos de edad, y que un aumento del 1% en el RDW confiere un efecto de mortalidad similar a un aumento de 10 años en la edad. No hubo interacción entre RDW y edad (Pinteraction = 0.83), lo que sugiere una asociación uniforme entre RDW y mortalidad en todo el espectro de edades.
El RDW, como marcador independiente, tenía un buen poder predictivo de mortalidad a corto plazo con un área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC ROC) de 0,81. La curva ROC se muestra en la figura 1D. El RDW del 13,6% tenía una sensibilidad del 80% y una especificidad del 59% para predecir la mortalidad, mientras que el RDW del 14,5% (punto de corte óptimo) tenía una sensibilidad del 72% y una especificidad del 81% para predecir la mortalidad a 30 días.
Como comparador, la edad tuvo un AUC menor de 0,75. La edad de 63 años tenía una sensibilidad del 80% y una especificidad del 58% para predecir la mortalidad a 30 días, mientras que la edad de 74 años tenía una sensibilidad del 50% y una especificidad del 80% para predecir la mortalidad a los 30 días. La edad de 67 años fue el punto de corte óptimo, con una sensibilidad del 77% y una especificidad del 68%.
En comparación con el Q1, los pacientes del Q4 tenían un mayor riesgo de mortalidad (Hazard Ratio 12,32 [3,72-40,84], P <0,001) sin una atenuación significativa después de ajustar por edad, sexo y raza en el modelo 1 (HR 7,38 [2,12-25,73] , P = 0,002), o un ajuste adicional para la hemoglobina y la enfermedad cardiovascular en el modelo 2 (HR 4,04 [1,08-15,07], P = 0,038).
Cada incremento del 1% en RDW se asoció con un aumento relativo del 45% en la mortalidad (HR 1,45, [1,30-1,60], P <0,001), que permaneció sin cambios después de ajustar por edad, sexo y raza en el modelo 1 (HR 1,49 [ 1,32-1,68], P <0,001), y un mayor ajuste de los niveles de CVD y hemoglobina en el modelo 3 (HR 1,39 [1,21-1,59] por incremento del 1%, P <0,001), o después de un ajuste adicional para el recuento de neutrófilos (HR 1,32 [ 1,11-1,58], P = 0,002).
Análisis de subgrupos de pacientes con RDW remoto:
De los 282 pacientes incluidos en este estudio, 168 pacientes tenían RDW remoto (valor medido entre 7 días y 6 meses antes de la presentación) y RDW agudo (valor medido <7 días desde el momento del diagnóstico de COVID-19). No hubo diferencia en el RDW entre los valores remotos y el ADE agudo: 13,6% [12,8-14,6] vs 13,9% [13,0-15,2], P = 0,89 (figura 3A). El RDW remoto anterior a COVID-19 también se asoció con la mortalidad posterior a COVID-19 en un modelo no ajustado (HR 1,26 [1,11-1,44] por 1%, P = 0,001), modelo 1 (HR 1,38 [1,17-1,62] por 1 %, P <0,001) y modelo 2 (HR 1,26 [1,05-1,50] por 1%, P = 0,011). La Figura 3B muestra las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier por cuartil de RDW remoto.
RDW remoto está asociado con RDW agudo y mortalidad
Entre la cohorte ambulatoria no infectada (n = 38, con una edad media de 56,6 ± 6,6 años, 17 mujeres, 37 caucásicos, 21 con dislipidemia, 9 con hipertensión, 3 fumadores, 0 con diabetes, 0 con neoplasia maligna, IMC medio 27,6 ± 4,0 kg / m2, hemoglobina 14,5+ 1,6 g / dl, recuento de linfocitos 1,8 + 0,6 x103 / µl, neutrófilos 3,9 + 1,5 x103 / µl, monocitos 0,5 + 0,2 x103 / µl). Se analizaron las citocinas plasmáticas para determinar la relación entre RDW y activación inmune. El RDW se asoció más estrechamente con TNF-α (rho de Spearman = 0.498, P = 0.001) e IL8 (rho de Spearman = 0.352, P = 0.03) en correlaciones bivariadas (figura 4A). El agrupamiento jerárquico (figura 4B) y los análisis de componentes principales (PC2) también demostraron que el RDW está estrechamente relacionado con las citocinas proinflamatorias (IL1-beta, IL-8 y TNF-α, figura 4C-4D), pero en gran medida distintas de interferones tipo 1, factores homeostáticos o reguladores (PC1).
La anisocitosis en 38 adultos ambulatorios no infectados sin enfermedad cardiovascular se asocia con un entorno proinflamatorio
DISCUSIÓN
Nuestros datos demuestran varias observaciones novedosas. Encontramos que aquellos con anisocitosis (RDW elevado) tienen riesgo de mortalidad a corto plazo debido a COVID-19.
Esta relación es independiente de los factores de riesgo clínicos, incluida la enfermedad cardiovascular. Además, la anisocitosis (y su riesgo asociado) parece ser anterior a COVID-19 porque el RDW en el momento del diagnóstico era similar a los valores previos a la infección más recientes de los pacientes. También encontramos que, en adultos ambulatorios no infectados sin enfermedad cardiovascular o COVID-19, un RDW elevado se asocia con un medio de citocinas alterado que consiste en citocinas proinflamatorias elevadas, pero sin alteraciones en los niveles basales de interferones tipo 1 o citocinas homeostáticas / reguladoras . Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que, en el contexto de COVID-19, RDW puede identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresión a una tormenta de citocinas, y esto puede deberse a una predilección preexistente por la inflamación.
Existe una creciente evidencia de que los pacientes con COVID-19 grave tienen una mayor inflamación. En un estudio de 21 pacientes con infección confirmada por COVID-19 de Wuhan, China, los casos graves (n = 11) tenían niveles más altos de PCR, IL-2R, IL-6, IL-10 y TNF-α que los casos moderados ( n = 10). Además, los linfocitos T, los linfocitos T CD4 + y los linfocitos T CD8 + disminuyeron en casi todos los pacientes, pero fueron marcadamente más bajos en los casos graves que en los moderados.
La expresión de IFN-γ por las células T CD4 + también fue menor en los casos graves frente a los moderados [4]. Sin embargo, la medida en que las elevaciones de citocinas son causa o consecuencia de una respuesta fallida del huésped requerirá una extensa investigación mecanicista, incluidos los resultados de los ensayos de intervención en curso. Nuestros resultados se suman a la lista de anomalías de laboratorio que se pueden considerar en la clasificación de pacientes o al considerar la candidatura de un paciente para terapias avanzadas. Sin embargo, RDW demostró una buena discriminación y es una prueba muy pragmática, ampliamente disponible durante la atención de rutina a bajo costo.
Hasta donde sabemos, ningún estudio publicado ha identificado RDW como un marcador de mortalidad en la infección por COVID-19. Un estudio previo de pacientes de Wuhan, China, que utilizó enfoques de aprendizaje automático, identificó al RDW como un marcador potencial para identificar una infección grave por COVID-19 [18]. Una preimpresión más pequeña no revisada por pares de un estudio de 45 pacientes chinos con COVID-19 mostró que el RDW y la proporción de neutrófilos a linfocitos pueden discriminar entre enfermedad moderada y grave [19].
Estudios anteriores han informado de que el RDW elevado se asocia con la mortalidad en pacientes con enfermedades críticas y una variedad de otras enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares [9, 12, 20]. Nuestro grupo demostró recientemente que el riesgo de RDW se extiende también a la población sana en general [21]. En un estudio de 31.178 personas ambulatorias de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (1999-2010) que se siguió durante 12 años, el RDW y el ALC se asociaron de forma independiente con la mortalidad, lo que sugiere que los supuestos marcadores de CBC pueden estar asociados con el riesgo de mortalidad. Hasta donde sabemos, este es el primer informe del vínculo RDW con la mortalidad por COVID-19.
Varios grupos, incluido el nuestro, han demostrado previamente una correlación entre los niveles de RDW e IL-6, así como TNF-α en un informe [9, 12, 15, 17]. Esto puede ser plausible, porque la IL-6 puede inducir la expresión de hepcidina y el TNF-α se ha relacionado con la resistencia a la eritropoyetina [12,22]. Los síndromes de inflamación agudamente desregulada, como la sepsis, suelen ir acompañados de supresión de la maduración de los eritrocitos [23].
También estudiamos una cohorte de pacientes con infección crónica por VIH en la que RDW mantuvo su asociación con el riesgo de enfermedad cardiovascular. En esta cohorte de pacientes infectados por VIH con supresión viral, RDW también se correlacionó con IL-6, células T CD4 + 38 + DR + y células T CD4 + PD1 + [14].
Una posible relación con la expresión de la molécula de punto de control se corroboró de forma independiente en otro estudio de 158 pacientes con VIH inscritos en el estudio Hawaii Aging with HIV-Cardiovascular, donde los autores demostraron que el RDW se asoció con frecuencias más altas de células T CD38 + HLA-DR +, solo TIGIT + y doble expresión de subconjuntos de células T TIGIT + PD1 +, TIGIT + TIM3 + y TIM3 + PD1 + CD8 + [24].
Por lo tanto, la relación entre RDW y la desregulación inmune es sin duda compleja y merece un examen más detenido en estudios de seguimiento. Sin embargo, nuestro estudio actual se suma a esta literatura en el sentido de que encontramos que las relaciones entre RDW y factores proinflamatorios pueden preceder al inicio de la enfermedad. Curiosamente, en este estudio mostramos que el RDW no cambia significativamente con la presentación aguda de la infección por COVID-19, lo que sugiere que puede actuar como una firma proinflamatoria que aumenta la vulnerabilidad del individuo a los eventos adversos relacionados con COVID-19. Dado que el RDW se informa comúnmente y existe una prueba fácilmente disponible, tiene una utilidad única para identificar a los pacientes con alto riesgo de progresión de COVID-19 a enfermedad grave y muerte. Estos pacientes pueden ser objeto de estrategias de prevención, profilaxis posterior a la exposición, vacunas e intervenciones tempranas para reducir la mortalidad.
Este estudio está limitado por su diseño de estudio retrospectivo y un tamaño de muestra relativamente pequeño. Puede haber un sesgo hacia la ordenación de un hemograma completo en los pacientes más enfermos, factor que se refleja en el alto porcentaje de pacientes atendidos en el ámbito hospitalario (urgencias o internación). Carecemos de datos sobre estudios de hierro, anemia de células falciformes y otros factores que pueden haber confundido la correlación con la mortalidad. Por lo tanto, los hallazgos necesitan una mayor validación antes de una amplia adopción en la práctica clínica.
CONCLUSIÓN
En pacientes con COVID-19, un RDW elevado se asocia con un mayor riesgo de mortalidad a corto plazo. Si se valida de forma prospectiva, el RDW puede ser un biomarcador práctico y pragmático del riesgo de progresión a enfermedad grave y mortalidad a corto plazo en pacientes con COVID-19.
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